IRAK-M通过JNK和NF-κB信号通路调控NTHi诱导的肺部炎症：机制与治疗新靶点

本研究针对非典型流感嗜血杆菌（NTHi）感染引发的慢性肺部疾病急性加重中过度炎症难以控制的问题，揭示了气道表达的IRAK-M通过激活JNK和NF-κB信号通路调控炎症反应的双重作用。研究人员通过体外基因沉默/过表达实验及体内小鼠模型，证实靶向IRAK-M及其下游通路可有效缓解炎症，为宿主导向的免疫调节治疗提供了新策略。

　　

慢性呼吸道感染引发的过度炎症反应是临床治疗的难点，尤其在慢性阻塞性肺病（COPD）急性加重期，非典型流感嗜血杆菌（NTHi）作为主要病原体，虽抗生素可清除细菌，但其诱导的失控性炎症常导致组织损伤。传统抗感染治疗面临耐药性挑战，而宿主免疫调节靶点亟待发掘。在这一背景下，中国医学科学院北京协和医院的研究团队聚焦白细胞介素-1受体相关激酶M（IRAK-M）——这一在Toll样受体（TLR）信号中具有争议性作用的分子，系统揭示了其在NTHi感染中的调控机制，相关成果发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

研究采用的关键技术包括：1）NTHi临床菌株（ATCC 49247/49766）感染人支气管上皮细胞（BEAS-2B、A549）和巨噬细胞模型；2）IRAK-M基因沉默与过表达结合RNA测序分析；3）JNK（SP600125）和NF-κB（BAY11-7082）抑制剂干预实验；4）NTHi感染小鼠模型的生存分析和肺组织炎症评估。

研究结果
NTHi诱导IRAK-M和TLR4表达
在感染NTHi后，肺上皮细胞和巨噬细胞中IRAK-M与TLR4表达显著上调，提示二者可能协同参与宿主防御反应。

IRAK-M的双向调控作用
通过基因操作发现，IRAK-M过表达会增强NTHi诱导的炎症因子（如IL-6、TNF-α）释放，而沉默IRAK-M则抑制该反应。RNA测序揭示其机制涉及c-Jun氨基末端激酶（JNK）和核因子κB（NF-κB）通路的异常激活。

信号通路验证
体外实验中，JNK/NF-κB抑制剂可逆转IRAK-M过表达引发的炎症亢进。动物实验进一步证实，抑制JNK不仅能减轻肺部炎症，还可提高感染小鼠生存率，而NF-κB抑制剂主要缓解病理损伤。

结论与意义
本研究首次阐明IRAK-M在NTHi感染中通过TLR4-JNK/NF-κB轴发挥"炎症放大器"作用，突破传统认为其仅作为负调节因子的认知。其重要意义在于：1）为COPD急性加重的免疫病理机制提供新解释；2）提出靶向IRAK-M或其下游JNK通路可能成为抗炎治疗新方向；3）揭示同一分子在不同微环境中的功能可塑性。研究者特别指出，IRAK-M的促炎效应可能与其调控TLR4表达水平相关，这种上下文依赖性为精准免疫干预提供了理论依据。

（注：全文数据来自原文实验描述，未添加外部信息）