酮饮食与β-羟基丁酸通过抗炎和屏障保护作用防治肠缺血再灌注损伤的多机制研究

本研究针对肠缺血再灌注损伤（IRI）临床治疗难题，通过小鼠模型和肠类器官实验，首次揭示酮饮食（KD）及其代谢物β-羟基丁酸（BHB）可通过提升血酮水平、维持上皮屏障（E-cadherin/Occludin/ZO-1）、抑制炎症因子（IL-6/IL-1β/TNF-α）等机制显著减轻肠IRI损伤，其中5 mM BHB在类器官模型中展现剂量依赖性保护优势，为临床预防高风险肠IRI提供了新策略。

　　

肠缺血再灌注损伤（Ischemia-Reperfusion Injury, IRI）是临床常见的危急重症，尤其在心脏手术、器官移植等场景中高发。当肠道血流中断后恢复供血时，组织损伤反而加剧，这种矛盾现象被称为“再灌注悖论”。目前临床缺乏有效干预手段，而肠道作为人体最大免疫器官，其IRI会引发全身炎症风暴和多器官衰竭。更棘手的是，肠道菌群（“第二基因组”）在IRI后的紊乱会进一步恶化预后。面对这一难题，西南医科大学的研究团队将目光投向了代谢干预领域的新星——酮饮食（Ketogenic Diet, KD）。

KD是一种脂肪占比90%的特殊饮食模式，通过模拟饥饿状态迫使机体燃烧脂肪产生酮体，其中β-羟基丁酸（β-Hydroxybutyrate, BHB）是最主要的循环酮体。既往研究发现KD对心、肝、肾IRI有保护作用，但肠道IRI领域仍是空白。为此，研究人员设计了两周KD预处理或BHB注射的小鼠实验，建立肠系膜上动脉闭塞（60分钟）再灌注（4小时）模型，并创新性采用肠类器官氧糖剥夺（Oxygen-Glucose Deprivation）模型验证机制。

关键技术包括：C57BL/6小鼠肠IRI模型构建、肠类器官三维培养、Chiu's病理评分系统、ELISA检测炎症因子（IL-6/IL-1β/TNF-α）、Western blot分析紧密连接蛋白（E-cadherin/Occludin/ZO-1）及透射电镜观察线粒体超微结构。

研究结果

1. 肠IRI引发显著组织病理学改变
   小鼠经历缺血再灌注后，小肠绒毛出现断裂、上皮剥脱等损伤，Chiu's评分显著升高（p < 0.05），证实模型成功建立。

2. KD与BHB的双重保护效应
   干预组血BHB水平提升2-3倍，空腹血糖降低。病理显示KD组肠绒毛结构完整性最佳，BHB组呈剂量依赖性保护（5 mM > 2 mM）。关键发现包括：

• 屏障修复：KD使紧密连接蛋白ZO-1表达恢复至 sham 组90%
• 抗炎作用：TNF-α水平降低67%（KD）和52%（5 mM BHB）
• 生存改善：KD组72小时存活率较IRI组提高40%

1. 类器官模型验证直接细胞保护
   在体外氧糖剥夺模型中，5 mM BHB显著提升类器官存活率（+58%），维持类器官囊泡结构，其效果远超2 mM组，证实BHB具有浓度依赖性细胞保护特性。

结论与意义
该研究首次系统阐明KD/BHB通过“代谢-炎症-屏障”三轴机制对抗肠IRI：① 通过提升BHB水平重塑能量代谢；② 抑制NF-κB通路减少IL-6等促炎因子释放；③ 保护紧密连接蛋白维持物理屏障。特别值得注意的是，5 mM BHB在类器官中的卓越表现，为临床静脉补充BHB的剂量选择提供了依据。

这项发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》的研究具有双重转化价值：对于可预测的肠IRI（如体外循环手术），KD术前干预可作为经济有效的预防措施；对于急性肠缺血患者，BHB静脉制剂或能成为抢救新选择。团队特别指出，KD的保护效果优于单纯BHB，提示其他酮体或肠道菌群代谢物可能协同作用，这将成为未来机制研究的重点方向。