E3泛素连接酶TRIM63通过调控HOXA10介导脂肪酸β-氧化抑制肺腺癌转移的分子机制

本研究揭示了TRIM63-HOXA10调控轴在肺腺癌（LUAD）转移中的关键作用。研究人员通过临床样本分析、体内外实验及生物信息学手段，首次发现TRIM63通过泛素化降解HOXA10，抑制脂肪酸β-氧化（FAO）通路，从而阻断LUAD转移。该研究为靶向TRIM63-HOXA10-FAO轴的精准治疗策略提供了理论依据。

　　

肺腺癌（LUAD）是全球癌症死亡的首要原因，其高转移特性是临床治疗的主要挑战。尽管已知同源盒基因HOXA10在多种癌症中促进恶性进展，但其在LUAD中的调控机制仍不明确。浙江大学医学院附属邵逸夫医院的研究团队发现，LUAD组织中HOXA10蛋白水平显著升高，通过体内外实验证实其可促进肿瘤细胞增殖、迁移和上皮-间质转化（EMT）。更关键的是，研究首次揭示了E3泛素连接酶TRIM63通过泛素-蛋白酶体途径降解HOXA10，进而抑制脂肪酸β-氧化（FAO）通路，最终阻遏LUAD转移。这一发现为开发靶向TRIM63-HOXA10-FAO轴的新型疗法提供了重要线索，相关成果发表于《Biochemical Pharmacology》。

研究采用10例LUAD患者配对样本进行蛋白质印迹（WB）和免疫组化（IHC）分析，结合TCGA数据库进行基因集富集分析（GSEA）。体外实验通过慢病毒介导的基因敲降/过表达，结合Transwell迁移、伤口愈合和脂质染色（BODIPY 493/503）等技术；体内采用裸鼠皮下移植瘤和肺转移模型验证表型。重组人肉碱棕榈酰转移酶1B（rhCPT1B）挽救实验阐明FAO通路作用。

HOXA10在LUAD中高表达
临床样本显示LUAD组织HOXA10蛋白水平显著高于癌旁组织（图1B-C），A549、Calu-3等细胞系中表达量是正常支气管上皮细胞16HBE的3倍（图1D）。功能实验表明，敲降HOXA10可抑制细胞增殖、迁移及EMT标志物表达，而过表达则产生相反效应。

HOXA10通过FAO通路促进转移
GSEA分析提示HOXA10与FAO通路显著相关（图3A）。敲降HOXA10导致细胞内脂质蓄积（BODIPY染色阳性率增加2.1倍），同时CPT1B等FAO关键酶表达下降。外源添加rhCPT1B可逆转HOXA10敲降对细胞迁移的抑制作用，证实FAO是HOXA10促转移的下游效应通路。

TRIM63介导HOXA10泛素化降解
免疫共沉淀证实TRIM63与HOXA10存在直接相互作用（图6B）。过表达TRIM63使HOXA10蛋白半衰期缩短至对照组的1/3，且泛素化水平提高4.5倍。值得注意的是，TRIM63过表达可抑制LUAD细胞迁移，但该效应能被HOXA10过表达所抵消，表明TRIM63通过靶向HOXA10发挥作用。

结论与意义
该研究首次阐明TRIM63-HOXA10-FAO轴在LUAD转移中的级联调控机制：TRIM63作为E3泛素连接酶促进HOXA10降解，进而抑制FAO通路，最终阻遏肿瘤转移（图8）。这一发现不仅拓展了对HOXA10转录后调控的认识，还为开发基于泛素化调控的LUAD治疗策略提供了新靶点。鉴于FAO在多种癌症代谢重编程中的普适性，该机制可能具有更广泛的肿瘤生物学意义。研究团队建议未来可探索小分子化合物靶向TRIM63-HOXA10相互作用的可行性，或联合CPT1B激动剂进行代谢干预治疗。