综述：细胞周期蛋白依赖性激酶8（CDK8）抑制剂作为抗癌药物的综合评述

这篇综述系统梳理了CDK8抑制剂的最新研究进展，聚焦其作为抗癌靶点的潜力。文章详细解析了CDK8在转录调控（如Wnt/β-catenin、STAT1等通路）和肿瘤发生（结直肠癌、乳腺癌等）中的关键作用，归纳了1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、二芳基脲等结构类型抑制剂的构效关系（SAR），并评述了Senexin B等临床阶段候选药物的开发前景，为设计高选择性CDK8抑制剂提供了理论依据。

　　

Abstract
细胞周期蛋白依赖性激酶8（CDK8）通过介导转录复合物或磷酸化转录因子调控基因表达。近年研究发现，CDK8在结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤中发挥促存活、促转移作用，成为抗癌药物研发的热门靶点。

Introduction
CDK家族作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞周期和转录调控。CDK8通过p53、Wnt/β-catenin等通路影响肿瘤发生，其抑制剂如1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物（IC₅₀
=2.3 nM）已显示出显著抗肿瘤活性。南昌大学等机构开发的候选药物已进入临床研究阶段。

Overall architectural features of the CDK8
CDK8具有双层折叠结构，N端和C端通过铰链区连接，催化活性中心位于此区域。2011年解析的首个晶体结构揭示了其ATP结合口袋特征，为抑制剂设计奠定基础。

CDK8/CDK19 as mediator complex components
CDK8与CDK19、细胞周期蛋白C（CCNC）等形成中介体激酶模块，通过磷酸化RNA聚合酶II调控转录。这种机制在肿瘤应激响应中尤为关键，例如介导缺氧诱导因子（HIF）信号传导。

The development of CDK8 inhibitors
临床阶段抑制剂Senexin B和RVU120通过靶向CDK8/19抑制STAT1磷酸化。结构优化发现，5-(嘧啶-4-基)噻唑-2-基脲衍生物（IC₅₀
=0.036 μM）对实体瘤效果显著，二芳基脲类则对肺癌细胞A549（IC₅₀
=21.75±0.81 μM）具有选择性。

Conclusion and future perspective
现有研究表明，CDK8抑制剂在克服肿瘤耐药性方面潜力巨大。未来需优化化合物类药性，并探索其与免疫治疗的协同效应。辽宁自然科学基金等机构正支持该领域的创新研究。