神经退行性疾病的性别差异：从缺血性卒中、帕金森病和多发性硬化的机制解析到精准治疗

【编辑推荐】本研究系统综述了缺血性卒中(Ischemic stroke)、帕金森病(PD)和多发性硬化(MS)中性别差异的病理机制，揭示雌激素的双重作用、X染色体基因调控及肠-脑轴互作等关键因素，为开发性别特异性治疗方案提供理论依据。研究强调临床研究中女性代表性不足的问题，提出表观遗传和微生物组等新型干预靶点。

　　

神经退行性疾病在全球范围内造成巨大健康负担，其中缺血性卒中、帕金森病(PD)和多发性硬化(MS)表现出显著的性别差异现象。女性在老年期卒中风险更高，PD患者中男性呈现更早发病和持续进展的特征，而MS女性患者比例高达男性的3倍。这些差异背后涉及复杂的性激素调控、免疫系统性别二态性以及社会因素等多重机制，但现有临床研究存在女性样本不足、机制研究碎片化等问题，导致治疗策略缺乏性别针对性。

来自美国的研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表综述，通过整合近五年300余项研究数据，采用系统文献分析法、流行病学数据建模和分子通路网络构建等技术，重点分析了三大疾病的性别差异特征。研究队列包含全球卒中登记系统(Feigin et al., 2021)、PD流行病学调查(Group, 2017)和MS国际联盟数据。

Introduction: the role of sex in neurological and neuroimmune disease
研究指出临床研究中女性代表性不足，特别是少数族裔女性。卒中在绝经后女性中预后更差，PD男性患者进展更快，而MS的3:1性别比例与性激素-免疫交互作用直接相关。

Sex differences in stroke pathophysiology, clinical features, and demographic disparities
全球每年1200万新发卒中病例中，雌激素在育龄期发挥神经保护作用，但绝经后转为促炎因子。缺血性卒中占65%，女性患者更易出现非典型症状如意识障碍，导致诊断延迟。

Sex differences in PD pathophysiology, clinical features and epidemiological trends
PD作为增长最快的神经退行性疾病，男性黑质致密部(SNc)多巴胺能(DA)神经元丢失更显著。女性因雌激素对线粒体功能的保护作用，发病延迟2-3年，但绝经后运动症状急剧恶化。

Sex differences in MS disease pathophysiology, clinical features and epidemiological trends
MS的脱髓鞘过程受X染色体基因如TLR7调控，育龄期女性复发缓解型MS占比达85%。睾酮通过抑制IL-17产生发挥保护作用，这解释了男性患者残疾进展较慢的现象。

Conclusion
研究提出性激素通过小胶质细胞极化调控神经炎症的核心机制：雌激素通过ERβ受体抑制NF-κB通路，而睾酮上调抗炎因子IL-10。肠-脑轴中性别特异性微生物如普雷沃菌属(Prevotella)影响α-突触核蛋白聚集。表观遗传分析显示DNA甲基化差异导致女性MS患者CD40L表达升高3倍。

该研究的重要意义在于首次系统比较三大疾病的共性性别调控网络，提出"激素-免疫-微生物组"三联干预策略。作者Cassandra J. Kaufhold等强调需在临床试验中纳入月经周期监测、微生物组分析等性别特异性评估指标。研究为开发针对绝经后女性的神经保护剂、男性PD患者的线粒体靶向药物提供了全新视角，被列为美国国立神经病学与卒中研究所(NINDS)优先资助方向。