单胺氧化酶A缺陷型自闭症谱系障碍患者的自身抗体特征谱解析及其与高血清素血症的关联研究

本研究针对自闭症谱系障碍(ASD)患者中单胺氧化酶A(MAO A)缺陷与高血清素血症的免疫关联这一科学难题，通过高密度人类蛋白质组微阵列技术，首次揭示了MAO A缺陷型ASD患者(hsASD)的脑区靶向性自身抗体特征。研究发现hsASD患者存在354种上调自身抗体（如DLG4、PVALB），显著富集于大脑区域，而血清素轻度升高者(isASD)则表现为肾上腺相关抗体变化。该成果为ASD的免疫病理机制提供了新见解，并为严重亚型的生物标志物开发奠定基础。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)是一种以社交障碍和刻板行为为特征的神经发育性疾病，全球发病率达0.6-1%。值得注意的是，约30%患者存在高血清素血症（hyperserotonemia），而单胺氧化酶A(MAO A)作为血清素代谢关键酶，其缺陷与ASD症状严重度密切相关。然而，MAO A缺陷如何通过免疫调节影响ASD病理进程，始终是未解之谜。

来自交通大学医学院的研究团队通过创新性采用包含17,000种人类蛋白质的高密度蛋白质组微阵列，对20例ASD患者（含1例MAO A完全缺陷型严重患者hsASD）进行系统性自身抗体分析。研究发现，hsASD患者血浆血清素水平高达518.42 ng/ml，携带MAO A基因C374G突变导致酶活性完全丧失。与健康对照相比，hsASD患者存在354种上调自身抗体（如突触支架蛋白DLG4、钙结合蛋白PVALB），显著富集于大脑皮层和纹状体；而血清素轻度升高者(isASD)的235种上调抗体则主要靶向肾上腺组织。更引人注目的是，hsASD与MAO A基因敲除小鼠存在CALB1、SLC18A1等8种共同靶标，提示跨物种保守的神经免疫机制。

关键技术方法包括：1）从交通大学医学院附属医院招募25例受试者（20例ASD）建立队列；2）竞争性ELISA检测血小板游离血浆5-HT水平；3）MAO A外显子测序鉴定突变；4）CDI人类蛋白质组微阵列进行抗体谱分析；5）DAVID数据库进行功能富集分析。

主要研究结果：
3.1 血清素水平与MAO A突变特征
发现hsASD患者携带MAO A基因6个错义突变（含关键位点C374G），其血清素水平超正常值50倍（518.42 vs 8.06 ng/ml），且症状严重度与MAO A活性丧失程度正相关。

3.2 hsASD患者的脑靶向自身抗体
354种上调抗体中，8种脑特异性蛋白（如TRIM39、AKT2）与刺激响应、核苷酸结合等功能相关，功能富集分析显示这些抗体靶点显著聚集于纹状体（P<0.05）。

3.3 isASD患者的抗体特征差异
235种上调抗体主要参与发育过程，靶向肾上腺而非脑区，与hsASD仅18种重叠，提示血清素浓度梯度决定抗体靶器官特异性。

3.4 人鼠模型比较
发现3种保守上调抗体（含囊泡单胺转运体SLC18A1），该蛋白与精神分裂症和双相情感障碍相关，为跨诊断生物标志物研究提供线索。

讨论部分强调，这是首次在人类中证实MAO A缺陷通过血清素-免疫轴驱动脑特异性自身抗体产生，其中DLG4抗体可能通过干扰PSD-95（突触后密度蛋白95）依赖的突触可塑性加剧症状。尽管样本量限制需后续验证，但该研究为ASD免疫分型提供了新范式：MAO A缺陷型hsASD可能代表需要免疫调节治疗的严重亚群。论文发表于《Brain, Behavior, 》的这项成果，不仅揭示了神经递质与免疫系统的复杂互作，更为开发基于抗体谱的精准诊疗策略开辟了新途径。