FAK信号通路调控滋养层细胞谱系分化的机制及其在复发性流产中的临床意义

本研究聚焦FAK信号通路在滋养层细胞分化中的调控机制及其与复发性流产(RSA)的关联。研究人员通过hTSCs和滋养层细胞系(BeWo、HTR8/SVneo)模型，结合抑制剂Defactinib干预，发现FAK通过激活MAPK通路促进STBs合体化及糖酵解代谢，同时维持EVTs细胞骨架完整性和侵袭能力。该研究首次揭示FAK信号异常与RSA患者胎盘功能障碍的直接关联，为胎盘相关妊娠疾病提供了新的治疗靶点。

　　

胎盘作为胎儿与母体交流的唯一界面，其核心功能依赖于滋养层细胞的神秘变身术——细胞滋养层细胞(CTBs)既能融合形成多核的合体滋养层细胞(STBs)构建血胎屏障，又能分化为具有"特工"属性的绒毛外滋养层细胞(EVTs)，负责改造母体血管。然而这场精密编排的细胞分化芭蕾一旦失调，就会导致复发性流产(RSA)等妊娠并发症。尽管已知局部黏着斑激酶(FAK)在细胞迁移中扮演重要角色，但它在滋养层谱系命运抉择中的指挥作用仍是个未解之谜。

重庆医科大学附属第一医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究，首次绘制了FAK信号在人类胎盘发育中的分子路线图。通过构建hTSCs分化模型结合临床样本分析，研究者发现FAK如同细胞命运的交通警察：一方面通过启动MAPK信号绿灯促进STBs的合体化(syncytialization)，另一方面维持EVTs的细胞骨架"高速公路"畅通以保障其侵袭功能。更关键的是，在RSA患者胎盘中发现了FAK信号"熄火"现象，这为解释妊娠失败提供了新机制。

研究采用三大关键技术：早期妊娠(6-8周)临床胎盘样本分离hTSCs、Defactinib药物抑制FAK的功能缺失研究、以及整合转录组测序分析差异表达基因(DEGs)。通过多模型验证(BeWo合体化模型、HTR8/SVneo侵袭模型)和代谢检测，系统解析了FAK的调控网络。

【Human placental tissue and isolation of hTSCs】
研究者从6-8周妊娠胎盘分离出hTSCs，这种干细胞能定向分化为STBs或EVTs，为模拟早期胎盘发育提供了理想模型。

【Expression characteristics of the FAK signaling pathway】
转录组分析揭示：与hTSCs相比，STBs中FAK通路相关基因PTK2表达上调2.1倍，而EVTs中整合素信号通路显著富集。免疫荧光显示FAK磷酸化(p-Tyr³⁹⁷
)在分化过程中动态变化，提示其活性与细胞命运决定相关。

【FAK regulates STBs differentiation through MAPK signaling】
使用Defactinib抑制FAK后，BeWo细胞融合指数下降63%，同时MAPK关键蛋白ERK1/2磷酸化水平降低。代谢分析显示糖酵解限速酶HK2表达减少，乳酸产量下降41%，揭示FAK-MAPK轴通过重编程代谢支持合体化。

【FAK controls EVTs migration and invasion】
在Matrigel侵袭实验中，FAK抑制使HTR8/SVneo细胞穿透率降低72%。共聚焦显微镜观察到细胞骨架蛋白F-actin排列紊乱，伪足形成受阻。这解释了临床发现：RSA患者胎盘组织中FAK活性较正常组低58%。

【Discussion】
该研究构建了FAK调控滋养层分化的双轨模型：对于STBs谱系，FAK-MAPK-糖酵解轴提供能量和信号支持；对于EVTs谱系，FAK-整合素-细胞骨架轴保障运动功能。特别值得注意的是，RSA样本中FAK信号缺陷的发现，将基础研究与临床问题直接关联。

这项研究的突破性在于：首次证实FAK是协调滋养层"分化-代谢-运动"三位一体的核心枢纽，其发现不仅完善了胎盘发育理论框架，更为RSA的早期诊断提供了潜在生物标志物(如p-FAK水平)。未来针对FAK信号网络的药物调控，可能成为治疗胎盘功能障碍的新策略，例如通过小分子药物精准调节特定磷酸化位点(Tyr⁵⁷⁶
/Tyr⁵⁷⁷
)来纠正异常分化。研究团队特别指出，FAK抑制剂在抗癌治疗中的应用经验，可能为妊娠并发症治疗提供转化医学启示。