NCAPG通过SIP依赖性β-连环蛋白泛素化调控促进肝细胞癌上皮-间质转化的机制研究

本研究针对肝细胞癌（HCC）转移治疗难题，揭示了非SMC凝缩蛋白I复合体亚基NCAPG通过竞争性结合SIP蛋白，破坏Siah1-SIP-Skp1-Ebi泛素连接酶稳定性，抑制β-catenin泛素化降解，从而促进上皮-间质转化（EMT）的分子机制。研究人员结合TCGA/GEO数据库分析、免疫共沉淀-质谱（IP-MS）及体内外功能实验，首次阐明NCAPG无序结构域（D-NCAPG）特异性结合SIP的关键作用，为靶向NCAPG的HCC治疗策略提供新靶点。

　　

肝细胞癌（HCC）作为全球第三大癌症死因，其高死亡率与肿瘤转移密切相关。上皮-间质转化（EMT）是癌细胞获得迁移侵袭能力的关键步骤，但驱动HCC发生EMT的核心分子机制尚未完全阐明。南昌大学第二附属医院的研究团队发现，染色体结构调控蛋白NCAPG在HCC组织中异常高表达，且与患者不良预后显著相关。这项发表于《Cellular Signalling》的研究首次揭示NCAPG通过干扰β-catenin蛋白稳定性促进EMT的全新机制，为开发阻断HCC转移的靶向疗法提供了理论依据。

研究采用46例HCC临床样本队列，结合TCGA和GEO数据库进行生物信息学分析；通过免疫共沉淀-质谱（IP-MS）筛选NCAPG互作蛋白；运用Co-IP和泛素化检测等技术验证分子相互作用；建立裸鼠移植瘤模型进行体内功能验证。

NCAPG在HCC组织中高表达且预示不良预后
TCGA和GEO（GSE14520）数据显示HCC组织NCAPG mRNA表达显著高于癌旁组织（P<0.01）。CPTAC蛋白质组学及免疫组化证实NCAPG蛋白水平升高与患者较短生存期相关。

NCAPG通过β-catenin积累促进EMT
体外实验显示NCAPG过表达增强HCC细胞迁移侵袭能力，伴随E-cadherin下调、N-cadherin和Vimentin上调。机制研究发现NCAPG抑制β-catenin泛素化降解，导致其核转位增加并激活Wnt通路下游基因。

NCAPG竞争性破坏E3泛素连接酶组装
IP-MS鉴定出NCAPG与SIP（Siah interacting protein）直接结合。结构分析表明NCAPG无序结构域（D-NCAPG）是结合位点。NCAPG通过"分子诱饵"效应削弱Siah1-SIP-Skp1-Ebi复合体稳定性，具体表现为：过表达NCAPG时，Siah1/SIP和SIP/Skp1相互作用减弱；敲低NCAPG则增强这些相互作用。

讨论与意义
该研究创新性发现：染色体调控蛋白NCAPG具有非经典功能——通过无序结构域特异性结合SIP，破坏E3泛素连接酶对β-catenin的降解作用。这种"劫持"泛素化调控系统的机制，解释了NCAPG促进EMT和HCC转移的分子基础。值得注意的是，D-NCAPG作为靶向干预的特异性位点，为开发小分子抑制剂提供了精确靶标。研究不仅拓展了对EMT调控网络的认知，更为NCAPG高表达型HCC的精准治疗开辟了新途径。