TYROBP过表达通过STAT3/PKM2信号通路调控巨噬细胞极化并增强胰腺癌干性的机制研究

胰腺导管腺癌(PDAC)的肿瘤微环境(TME)具有高度免疫抑制性，但TYROBP在其中的调控机制尚不明确。西安交通大学第一附属医院团队通过多色免疫荧光、共培养实验和分子对接技术，发现TYROBP过表达通过STAT3/PKM2通路促进M2型巨噬细胞极化(CD68+ CD206+ )，增强糖酵解活性和CXCL8表达，而黄酮类化合物baicalein可靶向抑制STAT3。该研究为PDAC免疫代谢调控提供了新靶点，发表于《Cellular Signalling》。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其中胰腺导管腺癌(PDAC)五年生存率不足10%。这种恶性肿瘤的致命性源于两大特征：一是诊断时多已晚期，二是具有独特的肿瘤微环境(TME)——由癌症相关成纤维细胞(CAFs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和致密的细胞外基质(ECM)构成的"堡垒"，不仅阻碍药物渗透，还创造免疫抑制环境。特别值得注意的是，PDAC中M2型巨噬细胞(表达CD206)占比异常升高，这类细胞会分泌促肿瘤因子，但调控其极化的关键分子机制尚未阐明。

西安交通大学第一附属医院团队将研究焦点对准TYROBP(又称DAP12)——一种参与免疫细胞信号转导的跨膜蛋白。前期研究发现TYROBP在PDAC组织中高表达且与M2型巨噬细胞浸润相关，但二者是否存在因果关系？如何通过分子网络调控？这些问题直接关系到PDAC免疫治疗新靶点的发现。研究人员通过构建TYROBP过表达细胞模型，结合多组学分析，最终在《Cellular Signalling》发表重要成果。

研究采用四大关键技术：1) 临床样本多色免疫荧光检测TYROBP与CD68⁺
CD206⁺
巨噬细胞共定位；2) SW1990/Capan-1细胞与THP-1巨噬细胞共培养系统；3) STAT3/PKM2核转位检测及染色质免疫共沉淀(ChIP)验证CXCL8启动子结合；4) 分子对接和裸鼠移植瘤模型评估baicalein疗效。

【Association between high TYROBP expression and increased M2 macrophage infiltration】
通过42例PDAC组织分析发现，TYROBP高表达区域M2型巨噬细胞(CD68⁺
CD206⁺
)密度增加3.2倍，且与患者生存期负相关。

【TYROBP overexpression promotes glycolytic reprogramming】
在SW1990细胞中过表达TYROBP后，糖酵解关键酶HK2和LDHA表达上调，细胞外酸化率(ECAR)提升58%，这种代谢重编程依赖于STAT3/PKM2通路的激活。

【STAT3/PKM2 nuclear translocation regulates CXCL8】
共聚焦显微镜显示TYROBP过表达促使STAT3/PKM2形成核内复合物，ChIP实验证实二者直接结合CXCL8启动子区(-1021bp至-784bp)，驱动这个促炎因子的转录。

【Baicalein inhibits tumor growth via STAT3】
分子对接显示baicalein与STAT3的SH2结构域结合能达-9.3 kcal/mol。动物实验中，baicalein治疗组肿瘤体积减少62%，且M2型巨噬细胞浸润降低4.1倍。

这项研究首次揭示TYROBP-STAT3/PKM2-CXCL8轴是PDAC免疫代谢调控的核心机制：一方面，肿瘤细胞通过TYROBP过表达激活STAT3/PKM2信号，促进糖酵解代谢重编程；另一方面，核内STAT3/PKM2异源二聚体直接调控CXCL8表达，募集并极化M2型巨噬细胞，形成促肿瘤微环境。更值得注意的是，传统中药成分baicalein被证实可通过阻断STAT3抑制该恶性循环，为PDAC治疗提供"一箭双雕"的新策略——既靶向肿瘤细胞代谢，又重塑免疫微环境。

研究也存在若干局限：如未解析TYROBP上游调控机制；baicalein对PKM2的直接影响有待验证；临床样本量较小等。未来研究可探索TYROBP表达水平作为PDAC免疫治疗疗效预测标志物的可能性，或开发针对TYROBP-PKM2蛋白互作界面的小分子抑制剂。该成果为理解PDAC中免疫细胞与肿瘤细胞的代谢对话提供了全新视角，也为开发联合靶向疗法奠定理论基础。