双重肠促胰岛素受体激动剂tirzepatide在减重降糖同时显著降低胃肠道不良反应的机制研究

为解决GLP-1R单靶点激动剂（如semaglutide）治疗肥胖/糖尿病时高发的恶心呕吐副作用，研究人员通过多物种模型证实GIPR/GIPR双靶点激动剂tirzepatide在保持减重降糖效果的同时，通过GIPR信号通路显著抑制GLP-1R介导的胃肠道不良反应，为优化肠促胰岛素疗法提供新策略。

　　

在糖尿病和肥胖治疗领域，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂如semaglutide虽展现出显著疗效，但高达44%的患者会出现恶心呕吐等胃肠道不良反应，导致约4.3%患者终止治疗。这一临床困境引发科学界思考：能否在保留GLP-1R代谢益处的同时规避其副作用？近年研究发现，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）激动可能具有抗呕吐特性，这为开发双重靶向药物提供了理论依据。

美国宾夕法尼亚大学与礼来公司的科研团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的重要研究，通过小鼠、大鼠和鼩鼱三物种模型系统评估了GLP-1R单靶点激动剂semaglutide、GIPR激动剂GIP-085及双靶点药物tirzepatide的代谢效应与耐受性差异。研究采用慢性给药观察体重变化、kaolin摄食实验（啮齿类恶心替代指标）、味觉厌恶条件反射测试及鼩鼱呕吐行为记录等关键技术，结合GIPR/GLP-1R基因敲除模型和体外cAMP信号检测，全面解析了双重肠促胰岛素激动策略的优势机制。

GIPR激动增强semaglutide诱导的小鼠厌食与减重
在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中，GIP-085虽单用无效，但与semaglutide联用可使食物摄入减少60±3%，脂肪量下降更显著。基因敲除实验证实该效应严格依赖GIPR和GLP-1R双通路，排除交叉激活可能。

GIPR激动减轻GLP-1R介导的大鼠病态行为
高剂量GLP-1R激动剂GLP-140（1000 nmol/kg）引发大鼠kaolin摄入量激增（恶心指标）并形成味觉厌恶条件反射。GIP-085联用使kaolin摄入降低7±6g，完全阻止厌恶反应（P<0.05），但保留70%减重效果。

tirzepatide比等效剂量semaglutide更少引发kaolin摄入
在100 nmol/kg剂量下，虽然两者减重效果相当（P>0.05），但semaglutide组kaolin摄入量显著高于tirzepatide组（P<0.01），提示双靶点药物耐受性更优。

semaglutide诱发鼩鼱呕吐被GIPR激动完全阻断
semaglutide（500 nmol/kg）使67%鼩鼱发生呕吐（潜伏期58±6分钟），而GIP-085联用组呕吐发生率降为0%。值得注意的是，tirzepatide在1000 nmol/kg剂量下仍保持零呕吐记录，且EC₅₀
（0.013 nM）显示其对鼩鼱GIPR的激活效能与天然GIP相当。

该研究首次在多物种水平证实：GIPR信号通过作用于脑干AP/NTS区GABA能神经元，可特异性阻断GLP-1R激动引发的呕吐反射，而对代谢改善作用产生协同或叠加效应。这一发现不仅解释了tirzepatide在SURPASS/SURMOUNT临床试验中优于semaglutide的耐受性数据（呕吐发生率降低50-75%），更揭示了肠促胰岛素系统调控恶心呕吐的神经机制。

讨论部分指出，虽然GIPR激动对呕吐的抑制强于对恶心的控制（与临床数据一致），但该发现仍具有重要转化价值：首先，双靶点激动策略可突破现有GLP-1R单药治疗的耐受性瓶颈；其次，GIPR信号通路可能成为开发新型止吐药物的靶点；最后，研究建立的鼩鼱呕吐模型为后续药物筛选提供了可靠平台。这些突破性进展为肥胖/糖尿病治疗范式转变提供了理论支撑，也为理解脑肠轴调控机制开辟了新视角。