帕金森病患者源性α-突触核蛋白（α-syn）聚集体在非人灵长类动物中诱导的差异化病理动力学研究

本研究通过注射帕金森病（PD）患者来源的大（LA）和小（SA）α-突触核蛋白（α-syn）聚集体至狒狒纹状体，揭示了两种聚集体通过不同时空病理动力学（如突触紊乱和线粒体功能重组）最终导致相似的黑质纹状体多巴胺能神经元退行性病变。该研究发表于《科学进展》（Science Advances），为PD异质性病理机制提供了关键证据，并为靶向不同α-syn构象的精准治疗策略奠定基础。

　　

帕金森病（PD）的典型病理特征是α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集形成路易小体（Lewy bodies），但其不同聚集体如何驱动疾病进展仍不明确。现有动物模型多依赖毒素或基因修饰，难以模拟人类PD的复杂病理。更棘手的是，α-syn病理与神经元死亡并非简单线性相关，提示存在未被揭示的分子机制。

为解决这些问题，国外研究团队在《科学进展》发表了一项突破性研究。他们从PD患者脑组织中分离出两种α-syn聚集体——大尺寸聚集体（LA，含90%纤维状α-syn）和小尺寸聚集体（SA，含90%可溶性α-syn+10%非LA型淀粉样结构），通过立体定位注射至狒狒纹状体，并采用多组学方法追踪6-24个月的病理进程。

研究运用了以下关键技术：原子力显微镜（AFM）和电镜验证聚集体结构差异；质谱蛋白组学分析纹状体和内嗅皮层；免疫组化定量黑质酪氨酸羟化酶（TH）和磷酸化α-syn（pSyn）；线粒体标志物（TOM20/OPA1）免疫印迹；同步辐射X射线荧光（SR-XRF）检测金属元素分布。

结果部分

1. LA组更早引发纹状体多巴胺能神经支配减少
   LA注射组在12个月时纹状体TH阳性纤维减少17%，而SA组在24个月才达到相似损伤程度。黑质TH⁺
   神经元数量在两组间无差异，提示损伤始于轴突末端。

2. α-syn病理的时空异质性
   LA组在6个月时内嗅皮层pSyn水平即显著升高，而SA组延迟至12个月。海马区α-syn总量在SA组持续增加，表明不同聚集体具有区域特异性扩散模式。

3. 蛋白组学揭示分子通路差异
   纹状体中SA组突触后蛋白PSD-95在6个月即下降54.3%，且与α-syn聚集体负相关；LA组则表现为线粒体融合蛋白L-OPA1在12个月增加145.8%，伴随24个月时能量相关S-OPA1减少36.2%。内嗅皮层蛋白组显示LA组线粒体质量增加213%，而SA组减少55%。

4. 线粒体动态失衡
   SA组线粒体质量随时间递减，而LA组呈现"先融合后衰竭"模式：早期L-OPA1上调促进线粒体融合，后期S-OPA1减少导致能量危机，且与pSyn积累呈负相关。

结论与意义
该研究首次在非人灵长类模型中证实：PD患者脑内共存的不同α-syn聚集体通过差异化路径导致相似神经退行性病变——LA通过快速激活线粒体融合-分裂循环失衡，SA则优先破坏突触稳态。这一发现挑战了传统"单一病理级联"假说，提出PD可能存在"多轨并行"的发病机制。

从转化医学角度看，研究为PD分型提供了分子依据：针对LA型患者需靶向线粒体质量控制，而SA型患者可能受益于突触保护疗法。此外，内嗅皮层线粒体异常早于黑质病变的现象，为PD早期诊断标记物开发指明了新方向。论文揭示的α-syn构象-病理表型关联性，将为个性化治疗策略提供重要理论框架。