RNA去甲基化酶FTO通过调控SLC1A5促进肾透明细胞癌谷氨酰胺代谢的机制研究

为解决肾透明细胞癌(ccRCC)中谷氨酰胺代谢重编程的调控机制问题，斯坦福大学团队开展FTO-SLC1A5通路研究。发现FTO通过去甲基化SLC1A5 mRNA促进谷氨酰胺摄取，抑制FTO会减少还原性羧化、降低嘧啶合成并增加ROS，导致DNA损伤。该研究揭示FTO是ccRCC代谢调控的关键表观转录因子，为靶向治疗提供新策略。

　　

肾细胞癌是全球范围内威胁人类健康的重要恶性肿瘤，其中透明细胞肾细胞癌(ccRCC)占所有肾癌病例的70%，具有高度侵袭性和治疗抵抗性。尽管手术是局限性ccRCC的标准治疗手段，但约30%的患者确诊时已发生转移，需要系统性治疗。当前针对ccRCC的靶向治疗主要聚焦于抗血管生成和免疫治疗，但晚期患者的5年生存率仍仅为14%。近年来，虽然针对缺氧诱导因子HIF-2α的小分子抑制剂如belzutifan已获批用于治疗，但客观缓解率仍不理想，凸显ccRCC治疗领域存在重大未满足临床需求。

代谢重编程是ccRCC的显著特征，其中VHL基因缺陷的ccRCC肿瘤高度依赖谷氨酰胺代谢。谷氨酰胺不仅作为碳氮源参与还原性羧化生成脂质，还通过合成天冬氨酸促进嘧啶生物合成，并通过谷胱甘肽维持氧化还原平衡。然而，驱动ccRCC谷氨酰胺代谢重编程的分子机制尚不明确。RNA去甲基化酶FTO作为m⁶
A（N⁶
-甲基腺苷）修饰的关键"擦除"蛋白，在多种癌症中发挥促癌作用，但其在ccRCC代谢调控中的功能仍有待阐明。

斯坦福大学的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表重要成果，系统阐明了FTO通过调控谷氨酰胺转运体SLC1A5促进ccRCC代谢重编程的分子机制。研究采用U-¹³
C谷氨酰胺示踪、LC-MS代谢组学分析、shRNA基因敲降、PDX模型等关键技术，结合TCGA数据库临床相关性分析。

FTO抑制减少ccRCC谷氨酰胺代谢
通过特异性抑制剂FB23-2处理和shRNA敲降实验，发现FTO抑制显著降低谷氨酰胺摄取和m+5谷氨酸生成。U-¹³
C示踪显示FTO抑制使还原性羧化产物m+3天冬氨酸、苹果酸和富马酸减少，并降低m+3 UTP/UDP水平，表明FTO调控谷氨酰胺依赖性嘧啶合成。

FTO调控氧化还原稳态
FTO敲降导致总GSH水平和GSH/GSSG比值下降，伴随ROS水平升高。这种氧化应激状态可被抗氧化剂NAC缓解，提示FTO通过维持谷氨酰胺代谢参与氧化还原平衡。

DNA损伤与生长抑制机制
γ-H2AX免疫荧光证实FTO抑制增加DNA损伤，这种效应可被嘧啶核苷或NAC部分挽救。克隆形成实验显示FB23-2处理显著抑制ccRCC细胞生长，联合嘧啶和NAC处理具有协同挽救效应，证实FTO通过双重调控嘧啶合成和ROS水平影响细胞存活。

SLC1A5是关键效应分子
TCGA分析显示SLC1A5高表达与ccRCC不良预后相关。机制上，FTO通过去甲基化SLC1A5 mRNA促进其表达，回补实验证实SLC1A5过表达可挽救FTO敲降导致的代谢缺陷和生长抑制。

治疗应用价值
在UMRC2异种移植模型和RCC054 PDX模型中，FB23-2单药显著抑制肿瘤生长。联合PARP抑制剂talazoparib可协同增强抗肿瘤效果，为临床联合治疗提供理论依据。

该研究首次揭示FTO是ccRCC谷氨酰胺代谢重编程的关键表观转录调控因子，阐明了FTO-SLC1A5轴通过双重调控嘧啶合成和氧化还原平衡促进肿瘤生长的分子机制。这些发现不仅深化了对ccRCC代谢异常的认识，更为开发靶向FTO的治疗策略提供了重要科学依据。特别是FTO抑制剂与PARP抑制剂的协同效应，为改善ccRCC治疗效果提供了新思路。未来研究可进一步探索FTO在肿瘤微环境免疫调控中的作用，以及更高效FTO抑制剂的临床转化潜力。