综述：靶向DNA损伤反应增强软组织肉瘤的放射治疗效果

这篇综述系统评估了靶向DNA损伤反应（DDR）通路关键蛋白（如PARP、ATM、ATR和DNA-PK）增强软组织肉瘤（STS）放射敏感性的潜力。通过分析132项临床前研究和94项临床试验，指出DDR抑制剂在提高放疗疗效方面的前景与挑战，特别关注了PARP抑制剂在临床转化中的最新进展。文章强调通过DDR抑制实现放疗剂量降低的可能性，为改善STS治疗策略提供了新思路。

　　

放射治疗在软组织肉瘤治疗中的关键作用

放射治疗通过诱导DNA损伤在非转移性软组织肉瘤治疗中发挥重要作用。放疗每Gy剂量可在每个细胞中产生约10,000个损伤碱基、1,000个单链断裂（SSB）和40个双链断裂（DSB）。其中DSB对放疗效果贡献最大，因为即使单个未修复的DSB也可能导致细胞死亡。然而，所有细胞都具备通过DNA损伤反应（DDR）途径修复DNA损伤的防御机制，这限制了放疗效果。

DDR通路与放射敏感性

DDR是一个复杂的蛋白质网络系统，主要包括以下修复途径：

• 碱基切除修复（BER）：负责修复损伤碱基和SSB，关键蛋白包括PARP和APE1
• 非同源末端连接（NHEJ）：快速但易出错的DSB修复途径，依赖DNA-PK
• 同源重组（HR）：精确的DSB修复途径，需要ATM/ATR和CHK1/2参与
• 错配修复（MMR）：纠正DNA复制错误

值得注意的是，肿瘤细胞往往存在部分DDR通路缺陷，使其更依赖剩余完整通路，从而对特定DDR抑制更敏感。这种"合成致死"效应是增强放疗效果的理论基础。

软组织肉瘤的基因组特征

软组织肉瘤可分为两大类：

1. 简单基因组肉瘤：具有特定驱动突变（如基因融合），其他基因组改变较少
2. 复杂基因组肉瘤：具有大量染色体畸变和拷贝数变异，常伴随基因组不稳定性

约10-15%的肉瘤存在DDR基因突变（如BRCA2、RAD51、CHK2或ATM），其中平滑肌肉瘤（10-24%）、多形性肉瘤（23%）和血管肉瘤（13-25%）突变频率较高。这种异质性使得开发亚型特异性治疗方案面临挑战。

靶向DDR增强放疗效果的策略

临床前研究表明，抑制特定DDR蛋白可显著增强肉瘤细胞的放射敏感性：

PARP抑制剂
在横纹肌肉瘤、纤维肉瘤和平滑肌肉瘤中，olaparib和veliparib能诱导显著的放射增敏作用。特别在横纹肌肉瘤中，PARP抑制剂与放疗联用可增加DNA损伤并诱导G2期细胞周期阻滞，显示出协同效应。

DNA-PK抑制剂
AZD7648在平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤和未分化多形性肉瘤中显示出放射增敏作用。动物实验证实，该组合能增加DNA损伤并显著减小肿瘤体积。

ATM/ATR抑制剂
虽然缺乏肉瘤特异性研究，但在其他肿瘤中，ATM抑制剂KU59403和ATR抑制剂VE-821能增加DSB并抑制DNA修复，提示其在肉瘤中可能具有相似作用。

临床转化现状与挑战

目前有4项针对STS的I期临床试验正在进行：

1. RADIOSCARP试验：olaparib联合放疗（60Gy/33f），初步结果显示良好耐受性
2. NCC-4016试验：fluzoparib联合术前放疗（43.5Gy/15f），病理缓解率约20%
3. PRIMA试验：fluzoparib联合立体定向放疗和camrelizumab
4. SADDRIN-I试验：AZD1390联合术前放疗（50Gy/25f）±durvalumab

其他肿瘤类型的临床试验显示，DDR抑制剂总体耐受性良好，但存在以下问题：

• 长期毒性如严重纤维化风险
• 加速放疗方案或高剂量时毒性增加
• 多数II期试验未观察到生存获益

未来发展方向

基于现有证据，未来研究应关注：

1. 优先选择四肢STS进行研究，避免关键器官毒性
2. 探索放疗剂量递减策略，利用DDR抑制剂的放射增敏作用降低放疗剂量
3. 开发更特异的DDR抑制剂，提高治疗窗口
4. 完善生物标志物体系，精准识别可能获益的患者群体

通过靶向DDR通路增强放射敏感性，有望在保持疗效的同时降低放疗剂量，从而减少治疗相关毒性，改善STS患者的治疗结果。正在进行的临床试验结果将为这一策略的临床应用提供关键证据。