综述：揭示神经周围浸润在癌症相关疼痛中的作用：机制见解与治疗策略

这篇综述系统阐述了神经周围浸润（PNI）在癌症进展和疼痛中的双重作用，聚焦于肿瘤-神经微环境互作机制（如NGF/TrkA、BDNF/TrkB通路）及免疫细胞（TAMs、Schwann细胞）的调控网络，并评述了靶向TRPV1/CX3CR1等分子的新型镇痛策略，为改善胰腺癌（PC）、头颈癌（HNC）等患者的生存质量提供了多学科视角。

　　

Abstract
神经周围浸润（PNI）是癌细胞包绕神经生长的现象，常见于头颈癌、胰腺癌、前列腺癌和结直肠癌。PNI不仅促进转移和复发，还通过神经压迫、可塑性改变及炎症引发剧烈神经病理性疼痛。疼痛机制涉及神经元超兴奋性、脱髓鞘及离子通道（如TRPV1/TRPA1）上调，而传统NSAIDs和阿片类药物常因毒性失效。新兴疗法靶向PNI特异性通路，如NGF-TRKA信号和CX3CL1-CX3CR1轴，为疼痛管理提供新方向。

Introduction
PNI与神经周围扩散（PNS）不同，后者累及影像学可见的大神经。癌细胞通过神经营养因子（如NGF）和细胞因子（如IL-6）重塑神经微环境，促进浸润。例如，胰腺癌细胞通过Sonic hedgehog（Shh）信号上调NGF，激活TrkA受体并释放P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP），导致痛觉敏化。

PNI microenvironment and cancer pain
疼痛源于直接神经压迫和肿瘤微环境（TME）的间接作用。伤害性感受器被肿瘤源性物质（如ATP、前列腺素E₂
）激活，通过TRPV1通道增强脊髓疼痛信号传递。头颈癌模型中，背根神经节（DRG）与癌细胞共培养后出现自发放电和钙流增加，证实痛觉神经元超兴奋性。

Neural injury and nociceptor sensitization
神经损伤与可塑性
胰腺癌患者神经纤维出现髓鞘碎片化和Remak束增粗，DRG中TRPV1和TLR4共表达驱动慢性疼痛。Schwann细胞通过释放CCL2招募CCR2⁺
巨噬细胞，加剧神经炎症。

痛觉敏化与分子机制
神经营养因子GDNF家族（如Artemin）增强TRPV1敏感性，而神经肽GAL通过GALR2受体上调COX-2/PGE₂
通路。CXCL10-CXCR3和CCL21-CCR7的互作促进感觉神经纤维向肿瘤募集，临床数据显示CXCR3高表达与胰腺癌疼痛强度正相关。

Management strategies
药物治疗
靶向NGF的抗体Tanezumab在骨癌疼痛Ⅱ期试验中显著降低疼痛评分。TRKA抑制剂ARRY-470可逆转神经重塑，而树脂毒素（RTX）通过诱导癌细胞凋亡兼具镇痛和抗肿瘤效应。

非药物干预
腹腔神经丛松解术（CPN）联合超声消融可延长胰腺癌患者生存期，而放射性碘-125粒子植入能缓解顽固性腹痛。

Challenges and future perspectives
当前PNI模型难以模拟人类神经自主性重塑的复杂性，且生物制剂（如siRNA）可能存在神经毒性。未来需开发精准影像技术，并探索CGRP抑制剂等抗偏头痛药物的抗癌潜力，实现疼痛控制与肿瘤治疗的协同。