综述：肾上腺皮质分类与分子病理学的新进展

这篇综述系统梳理了WHO 2022年更新的肾上腺皮质病变术语体系（如SNAD/BMNAD/BDAH等），阐明了c-AMP通路关键基因（PRKAR1A/PDE11A/8B）与离子通道基因（KCNJ5/ATP1A1）在醛固酮腺瘤（HISTALDO分类）和皮质醇腺瘤中的分子机制，为病理学家和临床医生提供了基于克隆性演变的诊断新框架。

　　

Abstract

肾上腺皮质结节性疾病的新术语体系包括：散发性结节性肾上腺皮质病（SNAD）、双侧微结节/大结节性肾上腺皮质病（BMNAD）和双侧弥漫性肾上腺皮质增生（BDAH）。这些病变与PRKAR1A、PDE11A/8B等基因突变导致的c-AMP通路异常密切相关。醛固酮生成腺瘤根据HISTALDO分类可分为>1cm腺瘤、<1cm结节和癌，其驱动基因为KCNJ5、ATP1A1、CACNA1D和CTNNB1；而皮质醇腺瘤主要由PRKACA、GNAS突变引起。肾上腺皮质癌则与TP53、CTNNB1基因突变高度相关。

Introduction

WHO 2022分类的重大变革在于将传统"肾上腺皮质增生"重新定义为克隆性肿瘤性疾病。新术语强调：

1. SNAD：取代"结节性肾上腺皮质增生"，指<1cm的单侧无功能克隆性结节；
2. BMNAD：分为微结节型（BMiNAD，<1cm伴库欣综合征）和大结节型（BMaNAD，>1cm），前者包含Carney复合体相关的色素性结节；
3. BDAH：由ACTH/CRH驱动的垂体源性或异位激素分泌病变。

Molecular pathology of the adrenal cortex

肾上腺皮质三带（球状带、束状带、网状带）的发育受SF1、DAXX等转录因子调控。醛固酮合成酶（CYP11B2）单克隆抗体的应用催生了HISTALDO分类系统，该分类揭示：

• 球状带病变中KCNJ5突变导致细胞膜去极化，激活钙通道（CACNA1D）；
• 束状带病变中PRKACA激酶突变引发c-AMP信号持续激活，这与GNAS突变导致的咖啡斑综合征机制相似。

Aldosterone-producing lesions

醛固酮生成病变的分子分层：

1. 双侧弥漫增生：多与KCNJ5胚系突变相关；
2. 腺瘤：KCNJ5体细胞突变占40%，ATP1A1突变导致钠钾泵功能障碍；
3. 癌：CTNNB1突变伴随Wnt通路异常活化。

Conclusion

新分类体系将形态学-免疫组化-分子机制有机结合，其中：

• 微结节病变（BMiNAD）多见于30岁以下患者；
• 大结节病变（BMaNAD）具有显著克隆异质性；
• 肾上腺皮质癌的TP53突变可作为预后标志物。

Practice points

• 诊断时需区分ACTH依赖型（BDAH）与非依赖型（BMNAD）病变
• 基因检测应涵盖PRKAR1A（Carney复合体）和CTNNB1（Wnt通路）等靶点