基于群体药动学/药效学模型优化氨曲南-阿维巴坦成人给药方案：针对碳青霉烯耐药革兰阴性菌感染的精准治疗策略

本研究通过建立同步氨曲南-阿维巴坦（ATM-AVI）群体药动学（PK/PD）模型，优化了针对碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRGN）感染的给药方案。结果显示固定3:1配比的3小时输注方案在肾功能各异患者中均能实现>89%的联合药效学靶标达成率（60%fT>MICATM-AVI 8mg/L+50%fT>CT 2.5mg/L），为金属β-内酰胺酶（MBL）产酶菌感染提供了创新解决方案。

　　

ABSTRACT
氨曲南-阿维巴坦作为固定3:1配比的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合，2024年获欧盟批准用于治疗由治疗选择有限的需氧革兰阴性菌引起的复杂性腹腔感染（cIAI）、复杂性尿路感染（cUTI）、医院获得性/呼吸机相关肺炎（HAP/VAP）等。研究整合两项III期试验数据，构建同步群体PK模型，证实给药方案在不同肾功能和感染类型患者中均能实现89%->99%的联合药效学靶标达成率。

INTRODUCTION
碳青霉烯耐药革兰阴性菌（如产MBL肠杆菌目）引发的感染已成为全球健康危机。氨曲南-阿维巴坦通过独特机制克服MBL介导的耐药：阿维巴坦保护氨曲南免受丝氨酸β-内酰胺酶水解，而氨曲南本身对MBL稳定。临床前数据显示，同时达到60%fT>MIC_ATM-AVI
8mg/L（氨曲南）和50%fT>C_T
2.5mg/L（阿维巴坦）是疗效关键。

MATERIALS AND METHODS
研究纳入5项临床试验数据（含2项III期），采用NONMEM软件建立同步二室模型。创新性采用时变肌酐清除率（CrCL）作为协变量，并通过蒙特卡洛模拟评估：1）简化负荷剂量（SLD）方案；2）终末期肾病（ESRD）给药策略；3）头孢他啶-阿维巴坦+氨曲南联合方案的靶标达成率。

RESULTS
最终模型包含4,914个氨曲南和18,222个阿维巴坦血浆样本。关键发现包括：

1. 暴露特征：cIAI患者药物暴露最低，医院获得性肺炎（HAP）患者较高，而呼吸机相关肺炎（VAP）与cIAI相当。
2. 简化剂量方案：3小时恒速输注的SLD（2000/667mg）较III期分次负荷方案（LD+ELD）提升C_max
   9-19%，且操作更简便。
3. ESRD优化方案：1000/334mg负荷量+675/225mg q12h维持量，可使靶标达成率达89.1%。
4. 对照方案缺陷：IDSA推荐的头孢他啶-阿维巴坦+氨曲南方案因阿维巴坦暴露不足，联合靶标达成率<85%。

DISCUSSION
本研究突破性证实：

1. 时变CrCL模型精准捕捉肾功能动态变化对药物清除的影响。
2. 3:1固定配比方案显著优于传统4:1配比的联合用药。
3. 扩展适应症范围：模型支持将ESRD患者纳入适用人群。
4. 临床转化价值：SLD方案降低给药复杂度，提升治疗可及性。

该研究为CRGN感染治疗树立新标准，其建模方法为其他抗菌组合开发提供范式。未来需开展真实世界研究验证ESRD方案的临床疗效，并探索在连续肾脏替代治疗患者中的应用策略。