多发性硬化临床试验中PIRA治疗效果评估偏倚的揭示与校正策略

本研究针对多发性硬化(MS)临床试验中"复发无关进展"(PIRA)终点评估存在的偏倚问题，通过分析OPERA I/II试验数据和模拟数据，比较了Standard1-3、Non-RAW、RIC和BPS等六种PIRA定义方法。研究发现传统基于无复发间隔的定义会低估治疗对PIRA的真实效果，提出将PIRA定义为"复发相关恶化"(RAW)的互补事件可显著减少偏倚，为MS临床试验设计提供了方法学改进方案。

　　

多发性硬化(MS)作为一种复杂的神经系统疾病，其治疗评估一直面临重大挑战。传统临床试验主要关注年化复发率(ARR)和确认残疾累积(CDA)作为终点指标，但近年来"复发无关进展"(Progression Independent of Relapse Activity, PIRA)概念日益受到重视。PIRA指与急性复发无关的临床恶化，对于评估针对疾病进展机制的药物尤为重要。然而现有PIRA定义多要求较长的无复发间隔，这种保守方法在治疗显著降低复发率时可能导致治疗效果被系统性低估——这正是当前MS临床试验方法学中亟待解决的关键问题。

为探究这一问题，研究人员基于OPERA I/II临床试验数据(共1656例复发型MS患者)和人工模拟数据，系统比较了六种PIRA评估方法。这些方法包括三种传统定义(Standard1-3，要求不同宽度的无复发间隔)、将PIRA定义为RAW互补事件的Non-RAW方法、基于轨迹分解的复发无关成分(RIC)方法，以及贝叶斯主分层(BPS)模型。研究采用风险比(HR)和风险比(RR)量化治疗效果，并通过模拟已知真实效果的数据集来量化各方法的偏倚程度。

关键技术方法包括：1) 对OPERA I/II试验数据进行再分析，采用复合CDA终点(EDSS、25英尺步行时间和9孔钉测试的恶化)；2) 构建人工EDSS数据模拟不同治疗对复发和PIRA的影响；3) 应用Cox比例风险模型和log-binomial回归分别计算HR和RR；4) 通过200次重复模拟确保结果稳定性；5) 采用bootstrap法计算置信区间。

研究结果部分显示：
"Variations in estimated treatment effect on PIRA in the OPERA I/II data"：在真实临床试验数据中，不同方法估计的PIRA治疗效果差异显著。使用最保守的Standard1定义时，Ocrelizumab对PIRA的HR为0.83(95%CI 0.66-1.04)，而RIC方法估计的HR更低至0.73(0.59-0.90)，BPS模型估计的RR更是达到0.73(0.45-0.97)。

"A systematic bias in estimated treatment effects"：模拟分析揭示传统方法存在系统性偏倚。当控制组ARR为0.5、治疗组复发降低80%时，Standard1对真实HR=0.75的估计偏差达0.28，甚至可能在无真实效果时(HR=1.0)错误得出治疗有害的结论(估计HR=1.26)。RIC方法偏倚最小(最大偏差0.10)，BPS模型则提供无偏估计但置信区间较宽。

"Discussion"部分指出，传统PIRA定义因在高复发组敏感性降低而导致治疗效果被低估。RIC方法通过从整体残疾轨迹中扣除复发相关成分，在保持操作简便性的同时最大限度减少了偏倚。BPS模型虽能提供无偏估计，但对模型假设敏感且结果解释性较差。研究强调PIRA定义应基于试验访视频率——只有当访视间隔足够短以准确识别所有RAW事件时，互补性定义才适用。

这项研究对MS临床试验设计具有重要方法论意义：首先揭示了传统PIRA评估方法在治疗显著降低复发率时的系统性偏倚问题；其次提出了RIC这一兼顾准确性与操作性的解决方案；最后为不同试验场景下的PIRA定义选择提供了明确指导。研究结果不仅适用于临床PIRA评估，其方法论框架也可扩展至包含MRI活动的PIRMA评估，为MS治疗机制的精准解析提供了新工具。该成果发表于《eBioMedicine》，将推动MS临床试验终点设计的标准化进程，助力针对疾病进展的新型治疗策略开发。