儿童过敏性疾病暴露组学研究：ECHO-COCOA研究的创新设计与多组学整合分析

本研究针对环境暴露对儿童过敏性疾病（哮喘、特应性皮炎等）的复杂影响机制，通过建立ECHO-COCOA出生队列（N=481），整合156种化学污染物检测与多组学（甲基化组、基因组、微生物组等）分析，揭示了环境-基因-免疫互作的关键通路，为精准预防和干预儿童过敏性疾病提供了新型生物标志物和AOP（不良结局路径）框架。

　　

研究背景与意义
近年来，儿童过敏性疾病如哮喘、特应性皮炎和过敏性鼻炎的发病率在全球范围内显著上升，这与快速城市化、空气污染和化学物质暴露等环境因素密切相关。然而，传统研究多聚焦单一环境因素或有限生物标志物，难以全面揭示环境暴露（Exposome）与疾病间的复杂关联。尤其关键的是，生命早期（如孕期和婴幼儿期）的环境暴露可能通过表观遗传修饰、免疫系统编程等途径对儿童健康产生终身影响，但相关分子机制仍存在巨大知识空白。

韩国多家医学中心联合开展的ECHO-COCOA研究应运而生，这项基于COCOA出生队列（N=3004）的子研究创新性地将暴露组学与多组学技术结合，系统追踪了481对母婴从妊娠到儿童期（0-17岁）的环境暴露轨迹，并整合甲基化组、代谢组等7种组学数据，旨在破解环境暴露驱动过敏性疾病的多维度机制。研究成果发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》，为儿童过敏性疾病的早期预警和精准干预提供了重要科学依据。

关键技术方法
研究团队采用纵向设计，收集孕妇妊娠期尿液/血液、脐带血及儿童1/3/7岁生物样本，通过ICP-DRC-MS、HPLC-MS/MS等技术检测156种污染物（包括重金属、VOCs和PFAS等）。多组学分析涵盖：Infinium MethylationEPIC芯片检测DNA甲基化、16S rRNA测序解析肠道菌群、LC-MS/MS进行代谢组/蛋白组分析，并整合GWAS和转录组数据。采用相似网络融合（SNF）和机器学习算法进行多组学整合，结合AOP框架阐明暴露-疾病通路。

主要研究结果

1. 暴露组特征与健康关联
研究发现孕期重金属（如镉、钼）暴露与儿童DNA甲基化改变显著相关，而儿童期饮食因素和有机污染物（如邻苯二甲酸盐）更广泛影响代谢组和蛋白组。尿液中邻苯二甲酸二丁酯（DBP）暴露每增加1个对数单位，儿童特应性皮炎风险上升42%，且通过IL-5介导嗜酸性粒细胞活化（p<0.01）。

2. 多组学机制解析

• 甲基化组：脐带血中ACSL3基因CpG岛甲基化与PAH暴露相关，可能通过脂代谢通路影响免疫发育。
• 代谢组：血浆胆汁酸和鞘磷脂水平在食物过敏儿童中异常，且与特定重金属暴露呈剂量-效应关系（Spearman ρ>0.3）。
• 微生物组：生命早期抗生素使用导致肠道菌群中短链脂肪酸（SCFA）产生菌减少，与后续过敏性疾病发生风险增加2.1倍（95%CI:1.3-3.4）。

3. 跨组学整合发现
通过SNF算法识别出3种过敏性疾病内型（Endotype）：

• 类型1：以IL-13高表达和MUC5AC甲基化为特征，与孕期烟草暴露强相关；
• 类型2：伴随ICAM1/APOE蛋白标志物，多见于持续性哮喘儿童；
• 类型3：以肠道菌群紊乱和色氨酸代谢异常为主，与早期化学暴露相关。

4. AOP框架应用
首次构建邻苯二甲酸盐致特应性皮炎的AOP路径：MIE（分子起始事件）为表皮蛋白结合→KE1（角质细胞活化）→KE2（IL-33/TSLP释放）→AO（皮肤屏障破坏），其中IL-5介导的嗜酸性粒细胞浸润为关键事件（β=0.35, p=0.002）。

结论与展望
本研究通过创新性的暴露组-多组学整合策略，揭示了环境化学物质通过表观遗传、代谢和免疫通路影响儿童过敏性疾病的级联机制。发现的生物标志物（如ACSL3甲基化、ICAM1/APOE）为早期筛查提供了新工具，而AOP框架的建立则助力环境风险评估和政策制定。未来需扩大样本量并引入实时暴露监测技术，以破解暴露时间窗效应。这项研究标志着儿童健康研究从"单一暴露"向"全生命周期环境-生物互作"范式的转变，为精准预防医学实践奠定了基石。