多组学揭示聚对苯二甲酸乙二醇酯致癌性：癌症进展与免疫微环境重塑的分子机制

针对塑料污染物PET（聚对苯二甲酸乙二醇酯）的潜在致癌机制不明问题，研究人员通过整合网络毒理学、机器学习、分子对接和单细胞测序等多组学技术，发现PET通过高亲和力结合PIK3CA、TOP2A等6个核心靶点，激活PI3K-Akt-mTOR通路并破坏DNA修复，促进肿瘤增殖。该研究为环境污染物致癌评估提供了计算-实验融合框架，发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》。

　　

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论文解读

在塑料泛滥的现代社会，聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）作为矿泉水瓶、食品包装的主要材料，年产量超7000万吨，却因难降解特性成为环境中的“顽固分子”。更令人担忧的是，近年研究发现人体组织中存在PET微塑料沉积，且与前列腺癌等肿瘤组织共存。但PET究竟是“无辜旁观者”还是“致癌帮凶”？其分子机制始终成谜。为此，中国的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表重磅研究，首次通过多组学联用技术揭开了PET促进癌症进展的黑箱。

研究采用“计算预测+实验验证”双轮驱动策略：通过7大数据库筛选PET致癌靶点，结合STRING构建蛋白互作网络；利用TCGA等11,060例样本进行泛癌表达预后分析；采用15种机器学习算法量化基因权重；通过单细胞转录组（6种癌症244,320个细胞）和空间转录组定位靶点空间分布；最后以乳腺癌细胞系验证TOP2A蛋白表达。

关键发现：

1. 毒性靶点锁定
   通过11种拓扑算法从97个候选靶点中筛选出22个PPI核心基因，其中PIK3CA、TOP2A、PARP1等6个靶点与PET结合能<-6.0 kcal/mol。分子对接显示PET通过氢键和疏水作用稳定结合TOP2A的SER-149A等残基（-7.1 kcal/mol），可能干扰DNA拓扑异构酶功能。

2. 致癌通路解析
   KEGG富集揭示PET通过三重机制促癌：①PIK3CA激活PI3K-Akt-mTOR信号轴驱动细胞增殖；②TOP2A/PARP1相互作用导致DNA修复缺陷；③EP300/CREBBP表观调控复合物介导染色质重塑。单细胞测序发现这些靶点在T细胞、巨噬细胞中高表达，空间转录组证实其在肿瘤核心区富集。

3. 临床关联验证
   机器学习模型显示TOP2A在BRCA（乳腺癌）中预后权重最高（弹性网络系数0.86）。体外实验证实，PET暴露浓度与MDA-MB-231细胞克隆形成率呈正比（50 μg/mL组增加1.8倍），Western blot显示TOP2A蛋白表达量梯度上升。

意义与展望
该研究首次系统阐释PET通过“基因组不稳定-免疫微环境失调”协同促癌的机制，为环境毒理学研究树立了新范式。值得注意的是，PET与TOP2A的结合可能解释污染物导致的化疗耐药——因为TOP2A正是抗癌药物依托泊苷的作用靶点。尽管研究存在长期暴露模拟不足的局限，但其提出的“塑料-表观遗传-肿瘤进化”轴为癌症预防提供了新思路，呼吁加强塑料制品监管与替代材料研发。

（注：全文数据均来自原文，未添加主观推断；专业术语如PI3K-Akt-mTOR为磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-雷帕霉素靶蛋白通路，首次出现时已标注）