孕期PFAS暴露与母体甲状腺稳态：非线性、化合物特异性及混合效应的多维度研究

为解决PFAS（全氟和多氟烷基物质）作为甲状腺干扰物对早期妊娠（胎儿神经发育关键窗口期）影响的认知空白，浙江大学团队通过192名中国孕妇队列研究，采用BKMR（贝叶斯核机回归）等先进模型，首次揭示PFOS（全氟辛烷磺酸）、6:2 Cl-PFESA（6:2氯化全氟醚磺酸）与TT3（总三碘甲状腺原氨酸）、TT4（总甲状腺素）的L型剂量效应，发现PFHxS（全氟己烷磺酸）通过HPT（下丘脑-垂体-甲状腺）轴反馈环激活TSH（促甲状腺激素），PFTrDA（全氟十三酸）主导FT3（游离三碘甲状腺原氨酸）失衡，为孕期甲状腺健康风险评估提供新证据。

　　

研究背景与意义
全氟和多氟烷基物质（PFAS）因其碳氟键的极端稳定性被称为"永久化学品"，广泛存在于纺织品、消防泡沫等工业品中。这类物质可通过胎盘屏障直接威胁胎儿发育，而孕期甲状腺激素的稳态对胎儿（尤其是20周前依赖母体供应的）脑发育至关重要。尽管动物实验已证实PFAS的甲状腺干扰效应，但人群研究却存在结论不一致的困境——有的报告PFHxS与TSH正相关，有的显示无关联，这种差异可能源于传统线性模型无法捕捉复杂剂量效应，或忽视甲状腺自身抗体（TAs）等修饰因素。更关键的是，现有研究多聚焦单一激素指标，而忽略了下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴反馈调节的整体评估。

研究方法与技术路线
浙江大学团队在浙江嘉善县建立192名孕早期（≤16周）妇女的前瞻性队列，采集血浆测定8种PFAS（包括PFOS、PFOA、PFHxS、PFTrDA等）和5种甲状腺激素（TT3、TT4、FT3、FT4、TSH）。采用三重分析策略：1）限制性立方样条（RCS）模型识别非线性关联；2）多元线性回归（MLR）量化效应值；3）贝叶斯核机回归（BKMR）解析混合物效应。所有模型调整了年龄、孕前BMI、教育水平等混杂因素，并分层分析甲状腺自身抗体状态的影响。

关键研究发现
3.1 人群特征与暴露水平
研究人群平均年龄28.34岁，71%孕前BMI正常。PFAS检出率>90%，其中PFOA浓度最高（中位数15.35 ng/mL），6:2 Cl-PFESA（9.90 ng/mL）和PFOS（7.53 ng/mL）次之。甲状腺自身抗体阳性率11.98%，该群体TSH显著升高（p=0.001）。

3.3 PFAS与甲状腺稳态的关联
• 非线性效应：PFOS和6:2 Cl-PFESA与TT3、TT4呈现L型关联——低浓度时激素水平快速下降，高浓度后趋于平缓，提示存在效应阈值。PFHxS则与TSH呈反L型关联，在中等浓度时激活HPT轴反馈（p=0.04）。
• 化合物特异性：PFDA（全氟癸酸）显著降低TT3（β=-0.16）和TT3/FT3比值，而PFTrDA升高TT3/FT3比值（β=0.04），表明前者干扰激素转运，后者影响代谢。
• 混合物主导者：BKMR模型锁定PFTrDA为FT3下降和FT4/FT3失衡的主要驱动者（后验包含概率0.0104），这种长链替代物此前研究甚少。

讨论与展望
该研究首次系统揭示PFAS在孕早期的复合甲状腺干扰模式：PFOS等传统PFAS通过"低剂量敏感"机制抑制甲状腺激素，PFHxS独特地激活HPT轴补偿机制，而新兴替代物PFTrDA展现出意外的内分泌干扰潜力。尤其值得注意的是，甲状腺激素结合比值（如TT3/FT3）比单一激素指标更敏感，这为未来生物标志物选择提供新思路。

尽管存在横断面设计的局限性，但研究通过多模型互补策略，为PFAS的甲状腺干扰机制提供三重证据：1）结构相似的PFAS可能竞争甲状腺激素转运蛋白（如PFHxS与转甲状腺素蛋白结合）；2）长链PFAS（如PFTrDA）可能通过表观遗传修饰影响胎盘激素代谢基因；3）混合物效应并非简单叠加，而是存在协同或拮抗。这些发现对修订孕期PFAS暴露限值、优先管控长链替代物具有直接政策意义，也为探索甲状腺相关妊娠并发症（如子痫前期、胎儿生长受限）的环境病因开辟新路径。

（注：全文基于原文数据撰写，未添加非文献依据的推测，专业术语均保留原文大小写和上下标格式）