曲妥珠单抗德鲁替康在转移性乳腺癌真实世界研究中的疗效分析：生物标志物状态、治疗线序及既往SG治疗的影响

本研究基于美国大型真实世界数据库，探讨了抗体偶联药物(ADC)曲妥珠单抗德鲁替康(T-DXd)在不同HER2状态转移性乳腺癌(MBC)患者中的疗效差异。研究纳入1490例患者，发现HER2阳性患者中位真实世界无进展生存期(rwPFS)达12.3个月，HR阳性/HER2阴性患者为7.6个月，三阴性乳腺癌(TNBC)患者仅4.3个月。特别值得注意的是，既往接受过戈沙妥珠单抗(SG)治疗的TNBC患者对T-DXd反应显著降低(rwPFS 3.4 vs 5.7个月)，提示拓扑异构酶1抑制剂类ADC可能存在交叉耐药。该研究为临床实践提供了重要参考依据。

　　

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中转移性乳腺癌的治疗一直是临床面临的重大挑战。近年来，抗体偶联药物(ADC)的出现为这一领域带来了革命性突破，特别是靶向HER2的曲妥珠单抗德鲁替康(T-DXd)在多项临床试验中展现出卓越疗效。然而，临床试验的严格入组标准可能导致研究人群不能完全代表真实世界中的患者特征，且美国患者在这些全球性试验中的代表性有限。此外，对于某些特殊亚群患者，如三阴性乳腺癌、HER2-0型、BRCA突变或PD-L1高表达患者，以及既往接受过其他拓扑异构酶1抑制剂类ADC(如戈沙妥珠单抗SG)治疗的患者，T-DXd的疗效数据仍然缺乏。

为解决这些问题，来自美国的研究团队利用Flatiron Health电子健康记录数据库开展了一项大规模回顾性研究。该研究纳入了2019年12月至2023年9月期间开始接受T-DXd治疗的1490例转移性乳腺癌患者，旨在评估T-DXd在不同生物标志物状态、治疗线序和既往SG治疗情况下的真实世界疗效。研究结果发表在《ESMO Open》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法开展此项研究。首先利用全国性电子健康记录数据库构建研究队列，通过标准化的数据提取方法收集患者临床特征和治疗信息。根据最后一次活检结果确定激素受体(HR)状态，采用"既往阳性"原则定义HER2状态。主要终点真实世界无进展生存期(rwPFS)定义为从T-DXd开始治疗至首次记录疾病进展或死亡的时间，次要终点为总生存期(OS)。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并使用log-rank检验比较组间差异。对于既往SG暴露对疗效的影响，研究还建立了校正治疗线数的Cox比例风险模型。

研究结果部分，首先在HER2阳性乳腺癌患者中观察到，T-DXd的中位rwPFS和OS分别为12.3个月和24.6个月。值得注意的是，治疗线序显著影响疗效，一线或二线使用T-DXd的患者rwPFS可达14.9个月，显著优于后线治疗组。在HER2表达水平方面，IHC 3+患者的疗效最佳(rwPFS 14.1个月)，而低表达患者疗效相对较差。

在HR阳性/HER2阴性患者中，中位rwPFS和OS分别为7.6个月和15.5个月。特别值得关注的是HER2表达水平的影响：HER2-low患者(rwPFS 7.8个月)的疗效显著优于HER2-0患者(6.3个月)，但IHC 1+与2+患者间无显著差异。三阴性乳腺癌患者的疗效相对较差，中位rwPFS和OS仅4.3个月和10.4个月。

研究最引人注目的发现是关于既往SG治疗的影响。在58例既往接受过SG治疗的三阴性乳腺癌患者中，即使校正治疗线数后，T-DXd的疗效仍显著降低(rwPFS 3.4个月 vs 未接受SG患者的5.7个月)。这一结果强烈提示不同靶点但携带相似拓扑异构酶1抑制剂载荷的ADC药物可能存在交叉耐药现象。

在生物标志物分析方面，研究发现了几个重要结果：BRCA突变患者的rwPFS显著短于野生型患者(7.8 vs 9.2个月)；PD-L1阳性(CPS≥10)患者显示出更长的rwPFS趋势(12.6 vs 6.9个月)；年龄对疗效的影响因亚型而异，年轻HR阳性/HER2阴性患者疗效较差，而年轻HER2阳性患者OS更长。

在讨论部分，研究者指出该真实世界研究中T-DXd的疗效虽然良好，但明显低于DESTINY系列临床试验报告的结果，特别是在HER2阳性患者中(rwPFS约12个月vs临床试验的18-29个月)。这种差异可能源于真实世界患者更具异质性、美国人群的特殊性以及HER2检测方法的差异等多方面因素。研究最重要的临床意义在于首次在大样本中证实了SG预处理可能降低后续T-DXd疗效，这对临床治疗决策具有重要指导价值。此外，在HER2-0患者中观察到的疗效(6.3个月)也为扩大T-DXd适应症提供了真实世界证据。

该研究的局限性包括其回顾性设计、某些亚组样本量有限以及缺乏HER2检测的集中复核等。然而，作为目前最大规模的T-DXd真实世界研究，其结果为优化临床实践提供了宝贵参考，特别是强调了ADC药物序贯治疗中可能存在的交叉耐药问题，这对未来ADC药物研发和临床应用策略制定都具有重要启示意义。