综述：胸腺上皮肿瘤：最新进展与未来方向

这篇综述系统梳理了胸腺上皮肿瘤（TETs）的诊疗进展，重点探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs）和抗血管生成药物的突破性应用，同时揭示了免疫相关毒性（irAEs）的风险机制。文章整合了TNM第9版分期更新、分子标志物探索及罕见肿瘤临床研究挑战，为个体化治疗提供循证依据。

　　

胸腺上皮肿瘤：诊疗革新与挑战

引言

胸腺上皮肿瘤（TETs）作为罕见的前纵隔恶性肿瘤，年发病率仅0.1–0.3/10万。其独特的生物学特性表现为组织学异质性（WHO分型：A/AB/B1-B3型胸腺瘤、胸腺癌TC及神经内分泌肿瘤）和与自身免疫疾病（如重症肌无力MG）的强关联性。最新数据显示，非亚裔人群（如非裔美国人）和MEN1综合征患者发病率更高，但环境诱因尚未明确。

分期系统演进

从Masaoka-Koga体系到IASLC/ITMIG主导的TNM第9版，核心变革包括：

• T分期引入5cm阈值，肺/膈神经侵犯降级为T2
• 淋巴结地图（N1/N2）和转移灶（M1a胸膜/M1b远处）的预后分层
• 手术切除状态（R0）仍是生存的最强预测因子，5年生存率胸腺瘤达75-90%，而TC仅30-60%

治疗格局突破

一线治疗

• RELEVENT试验奠定卡铂/紫杉醇+雷莫芦单抗（抗VEGFR2）方案在TC中的新标准地位，ORR 57%，中位PFS 18.1个月
• MARBLE研究显示PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗使TC患者ORR提升至56%，但3级以上irAEs达17%

后线治疗

• 抗血管药物：乐伐替尼（REMORA试验）二线ORR 38%，但剂量依赖性毒性显著；舒尼替尼仍是经典选择
• 免疫治疗：PD-1单药在TC中ORR 18.4%，但胸腺瘤患者irAEs风险激增（58.3% vs TC 17.1%）
• 细胞周期抑制剂：CDKN2A突变驱动的CDK4/6通路激活使帕博西利在II期试验中展现11个月中位PFS

免疫治疗的双刃剑

胸腺瘤（尤其B1/B2型）的免疫微环境特征导致：

• 高频率自身抗体（如抗乙酰胆碱受体抗体）
• 致命性irAEs风险：心肌炎（胸腺瘤43% vs TC 5%）、肌炎（25%）、MG复发
• 预测标志物矛盾：PD-L1表达无明确关联，而T细胞受体（TCR）多样性可能预警毒性

未来方向

• 新型药物：双特异性抗体KN046、铂类免疫细胞死亡诱导剂PT-112早期数据积极
• 研究方法学：贝叶斯统计替代传统随机对照、真实世界数据整合
• 跨国协作网络（如EURACAN）推动分子分型指导的精准治疗

结论

TETs管理需多学科团队协作，权衡治疗获益与毒性风险。尽管ICIs和靶向药物改写晚期患者结局，胸腺瘤特有的免疫毒性仍是重大挑战。全球罕见肿瘤研究体系的优化将是突破诊疗瓶颈的关键。