KRAS-G12C共价抑制剂的研究进展：从"不可成药"靶点到精准抗癌新策略

本文聚焦KRAS-G12C突变这一"不可成药"靶点，系统综述了共价抑制剂AMG510等药物的研发突破。研究人员通过发现变构口袋、优化共价结合策略，成功开发出选择性靶向突变半胱氨酸的小分子化合物，为肺癌、胰腺癌等难治性肿瘤提供精准治疗新选择。该成果标志着靶向RAS信号通路的重大里程碑。

　　

在肿瘤研究领域，KRAS基因突变长期被视为"不可成药"的难题。这个编码小G蛋白的致癌基因，在肺癌、胰腺癌等恶性肿瘤中突变率居高不下，其中第12位甘氨酸突变为半胱氨酸（G12C）的变异体尤为常见。传统药物开发面临三大障碍：KRAS对GDP/GTP具有皮摩尔级超高亲和力、蛋白表面缺乏小分子结合口袋、以及G结构域的高度保守性。这些特性使得针对KRAS的靶向治疗长期停滞不前，直到2013年Shokat团队发现开关II区（Switch II）的变构口袋，才为药物设计打开突破口。

中国研究人员在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表的这篇综述，系统梳理了KRAS-G12C抑制剂从理论突破到临床应用的完整历程。研究团队通过整合X射线晶体学结构解析、计算机辅助药物设计、以及临床队列分析（包含32,138例跨种族肿瘤患者数据）等多学科方法，揭示了变构调节这一关键机制——共价抑制剂通过特异性结合突变半胱氨酸，将KRAS锁定在GDP结合的失活构象，从而阻断下游致癌信号。

在"KRAS信号通路"章节，作者详细阐释了KRAS作为分子开关的双态调控机制。G结构域中的Switch I/II区域构象变化控制着蛋白活性状态，而C端超变区（HVR）的CAAX序列（Cys-脂肪族-脂肪族-任意氨基酸）则介导膜定位。这种精密调控的失衡正是致癌突变的核心所在。

"KRAS突变与癌症"部分通过流行病学数据指出，G12C突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率高达13.8%，且存在种族差异（白种人86.3%）。该突变通过破坏GAP蛋白介导的GTP水解，使KRAS持续处于激活状态，最终驱动细胞恶性增殖。

"KRAS-G12C抑制剂开发"章节则记录了从首款抑制剂AMG510（Sotorasib）到MRTX849（Adagrasib）的研发轨迹。这些药物通过丙烯酰胺基团共价修饰Cys¹²
，并借助结构优化（如AMG510的甲基-异丙基吡啶延伸）增强与His⁹⁵
沟槽的结合，使活性提高10倍。临床试验显示，这些药物在NSCLC患者中客观缓解率达37%，中位无进展生存期6.8个月。

在讨论部分，作者指出当前面临的主要挑战是获得性耐药，涉及次级突变（如Y96D）、旁路信号激活等机制。对此，新一代抑制剂正探索双功能分子（如SOS1-KRAS异源二聚体破坏剂）和组合疗法等创新策略。

这项研究的重要意义在于：首次验证了共价靶向KRAS-G12C的临床可行性，打破了该靶点"不可成药"的定论；建立的变构调节范式为其他难治性靶点提供借鉴；同时揭示的耐药机制为后续研发指明方向。正如结论强调，这项由Huan Wang、Dan Liu、Chong Feng等学者完成的工作，不仅推动了精准肿瘤学发展，更开创了靶向致癌蛋白共价修饰的新时代。