巴豆苷通过诱导线粒体功能障碍和铁死亡抑制急性髓系白血病的作用机制研究

针对急性髓系白血病(AML)治疗中复发/难治性病例的临床挑战，研究人员聚焦天然产物巴豆苷(Crotonoside)的多靶点抗肿瘤机制。通过转录组测序、分子对接及功能实验，首次揭示该化合物通过抑制线粒体DNA聚合酶γ(POLG)诱导线粒体损伤，并激活p62/KEAP1通路调控铁死亡(Ferroptosis)，为AML治疗提供了新型候选药物及联合治疗靶点。

　　

急性髓系白血病(AML)作为造血系统恶性疾病，其治疗面临复发难治的严峻挑战。尽管近年来FDA批准了10种新疗法，但传统化疗的毒副作用及耐药性问题依然突出。在此背景下，传统中药天然活性成分因其多靶点、低毒性的特点成为研究热点。巴豆苷作为《中国药典》收录的巴豆标志性成分，前期研究已发现其可通过调控APOBEC3G诱导AML细胞凋亡，但其对新型细胞死亡方式——铁死亡(Ferroptosis)的影响尚属空白。

为系统解析巴豆苷的抗AML机制，研究人员开展多维度研究。通过TCGA-LAML和GTEx数据库获取临床样本数据，结合KG-1a和Molm-13细胞系的转录组测序，发现巴豆苷处理可显著改变4873个基因表达。采用Seahorse线粒体压力测试、JC-1膜电位检测等技术证实其可降低基础耗氧率(OCR)和ATP产量，诱导线粒体质量减少及膜电位崩溃。分子对接模拟揭示巴豆苷通过氢键与疏水作用结合POLG活性口袋，抑制其功能导致线粒体DNA(mtDNA)损伤。进一步实验显示该化合物通过上调ACSL4和下调GPX4促进脂质过氧化，同时激活p62/KEAP1通路增强自噬流，共同触发铁死亡。

主要技术方法包括：基于TCGA和GTEx数据库的临床队列分析；RNA-seq转录组测序筛选差异基因；Seahorse XF分析线粒体呼吸功能；流式细胞术检测ROS和线粒体膜电位；分子对接预测靶点结合模式；Western blot验证关键蛋白表达。

【数据 Acquisition】
整合151例AML患者和健康人外周血数据，建立差异基因分析框架。

【Bioinformatics Analysis】
巴豆苷处理导致KG1细胞3106个基因下调和1717个基因上调，富集分析显示铁死亡和线粒体功能相关通路显著激活。

【Discussion】
研究首次阐明巴豆苷通过"POLG抑制→线粒体损伤→ROS累积→p62/KEAP1通路激活"级联反应诱导AML细胞铁死亡，其多靶点作用特性为克服化疗耐药提供新思路。

该研究不仅拓展了对传统中药活性成分作用机制的认识，更创新性地将线粒体功能障碍与铁死亡机制相关联。特别值得注意的是，巴豆苷对POLG的靶向作用为开发选择性线粒体毒性抗肿瘤药物提供了理论依据。此外，通过调控自噬-铁死亡交叉对话，该研究为AML联合治疗策略设计开辟了新途径。未来需进一步解析POLG抑制与表观遗传修饰(如HDAC3/6下调)的协同效应，以推动该化合物向临床转化。