人脐带间充质干细胞外泌体miR-146a通过靶向SQSTM1缓解干眼症炎症与细胞凋亡的机制研究

本研究针对干眼症(DED)缺乏根治性疗法的临床难题，探索了人脐带间充质干细胞外泌体(HUCMSC-EXO)的治疗潜力。研究人员通过建立高渗诱导的人角膜上皮细胞(HCECs)模型和苯扎氯铵诱导的小鼠干眼模型，发现HUCMSC-EXO通过递送miR-146a靶向调控SQSTM1表达，显著抑制炎症因子释放和细胞凋亡，为干眼症治疗提供了新型无细胞治疗策略。该成果发表于《Experimental Eye Research》，具有重要转化医学价值。

　　

干眼症作为全球高发的眼表疾病，严重影响患者生活质量，现有治疗手段仅能缓解症状而无法根治。随着电脑使用普及和人口老龄化加剧，干眼症患病率持续攀升，但传统抗炎药物存在长期使用副作用大、治标不治本等缺陷。近年来，间充质干细胞(MSCs)因其抗炎和再生潜能成为研究热点，但其临床应用面临免疫排斥和储存运输难题。外泌体(EXOs)作为MSCs分泌的纳米级囊泡，继承了母细胞的治疗特性且规避了细胞治疗风险，为突破性治疗带来曙光。

上海公共卫生临床中心的研究团队在《Experimental Eye Research》发表重要成果，系统揭示了人脐带间充质干细胞外泌体(HUCMSC-EXO)通过miR-146a/SQSTM1通路缓解干眼症的作用机制。研究采用高渗(500 mOsm)诱导的人角膜上皮细胞(HCECs)模型和苯扎氯铵诱导的小鼠干眼模型，结合外泌体示踪、CCK-8细胞活力检测、TUNEL凋亡分析、双荧光素酶报告基因等关键技术，证实HUCMSC-EXO可有效减轻高渗压力导致的炎症和凋亡。

HUCMSC-EXO alleviate hyperosmotic pressure-induced inflammation and apoptosis of HCECs
研究首先通过电镜和流式细胞术鉴定HUCMSC-EXO的特征性标志物CD34、CD45和CD73。荧光显微镜证实HCECs能有效摄取标记的外泌体。在500 mOsm高渗环境下，HUCMSC-EXO处理显著提升细胞活力(CCK-8检测)并减少TUNEL阳性细胞，同时降低IL-6、TNF-α等炎症因子水平。

miR-146a mediates the protective effects of HUCMSC-EXO
qPCR分析显示高渗压力导致HCECs中miR-146a表达下调，而HUCMSC-EXO处理可逆转此现象。过表达miR-146a模拟了外泌体的保护作用，证实该miRNA是HUCMSC-EXO发挥效应的关键介质。

SQSTM1 is a direct target of miR-146a
通过生物信息学预测和双荧光素酶报告基因验证，发现SQSTM1是miR-146a的直接作用靶点。Western blot显示高渗压力上调SQSTM1蛋白表达，而HUCMSC-EXO或miR-146a过表达可抑制该效应。SQSTM1过表达实验进一步证实其具有抗炎和抗凋亡功能。

Discussion
该研究首次阐明HUCMSC-EXO通过递送miR-146a靶向调控SQSTM1的表达网络，从而缓解干眼症的核心病理过程。这种基于外泌体的无细胞治疗策略，既保留了MSCs的治疗优势，又避免了细胞移植风险，为开发新型干眼症生物制剂提供了理论依据。

Conclusion
研究证实HUCMSC来源的外泌体可通过miR-146a/SQSTM1轴协同调控炎症和凋亡通路，在细胞和动物模型中均展现出显著治疗效果。该发现不仅深化了对干眼症发病机制的认识，更为临床转化提供了具有应用前景的纳米药物候选。未来研究可进一步优化外泌体递送系统，推动其向临床治疗方案的转化。