METTL3介导的m6A修饰通过lncRNA TUG1/KHSRP/p38MAPK信号轴调控高糖诱导的人晶状体上皮细胞增殖与凋亡机制研究

本研究针对糖尿病性白内障(DC)中高糖环境诱导晶状体上皮细胞(HLECs)异常增殖与凋亡的机制难题，揭示了METTL3介导的m6A甲基化通过lncRNA TUG1/KHSRP/p38MAPK信号轴调控细胞命运的新机制。研究人员通过临床样本分析结合体外实验证实，高糖(HG)上调METTL3表达促进TUG1 m6A修饰，进而增强TUG1与KHSRP结合并激活p38MAPK通路，最终导致HLECs凋亡增加与增殖抑制。该发现为DC治疗提供了新的表观遗传干预靶点。

　　

糖尿病性白内障(DC)作为糖尿病最常见的眼部并发症，其发病率随着全球糖尿病流行呈显著上升趋势。与普通白内障相比，DC患者晶状体混浊进展更快、发病机制更复杂。长期高血糖环境会导致晶状体上皮细胞(HLECs)氧化应激、异常凋亡和增殖抑制，但具体分子机制尚未完全阐明。近年来，N⁶
-甲基腺苷(m6A)修饰和长链非编码RNA(lncRNA)被发现在糖尿病并发症中发挥关键作用，然而它们在DC中的调控网络仍有待揭示。

蚌埠医学院第一附属医院的研究团队在《Experimental Eye Research》发表的研究，系统阐明了甲基转移酶METTL3通过lncRNA TUG1/KH型剪切调节蛋白(KHSRP)/p38MAPK信号轴调控HLECs命运的分子机制。研究采用5例正常对照和10例DC患者前囊膜样本，结合高糖(HG)处理的SRA01/04细胞模型，运用RT-qPCR、Western blot、m6A比色法、RNA免疫共沉淀(RIP)和流式细胞术等技术，揭示了从表观遗传修饰到信号通路激活的级联调控过程。

临床标本分析
研究发现DC患者晶状体前囊膜中METTL3和TUG1表达显著高于正常对照，这一现象在HG处理的HLECs中得以复现，提示m6A-TUG1轴可能参与DC发生。

METTL3-TUG1调控机制
实验证实HG环境通过上调METTL3增强TUG1的m6A修饰水平，从而稳定TUG1表达。敲低TUG1可逆转HG诱导的HLECs增殖抑制和凋亡增加，表明TUG1是调控细胞命运的关键效应分子。

TUG1-KHSRP-p38MAPK级联反应
研究首次发现TUG1通过直接结合KHSRP调控其表达，而KHSRP敲除可抵消TUG1对细胞表型的影响。进一步机制研究表明KHSRP通过调节p38磷酸化水平激活p38MAPK通路，最终调控凋亡相关蛋白表达。

这项研究创新性地构建了"m6A writer METTL3→lncRNA TUG1→RNA结合蛋白KHSRP→p38MAPK信号通路"的完整调控轴，为理解DC的表观遗传机制提供了新视角。特别值得注意的是，该研究首次揭示了TUG1通过非miRNA海绵机制（即直接结合KHSRP）调控下游通路的新模式，突破了既往lncRNA作用机制的认知局限。从转化医学角度看，靶向METTL3介导的m6A-TUG1-KHSRP轴可能成为延缓DC进展的新型干预策略，为开发特异性表观遗传药物提供了理论依据。研究还提示，监测晶状体上皮细胞中该信号通路分子的表达变化，或可作为评估DC进展的新型分子标志物。