葡萄膜黑色素瘤与林奇综合征肿瘤谱系的遗传关联研究

来自法国巴黎居里研究所的研究人员针对葡萄膜黑色素瘤(UM)的遗传易感因素展开前瞻性队列研究，通过对381例患者进行122个癌症易感基因的靶向测序，发现错配修复(MMR)基因致病性变异(PVs)显著富集，首次提出UM可能是林奇综合征的罕见表现，为患者基因检测和精准诊疗提供新依据。

　　

这项突破性研究揭示了葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma, UM)与林奇综合征(Lynch syndrome)的潜在关联。科研团队在法国巴黎居里研究所展开前瞻性队列研究，对381例未经选择的UM患者进行系统性分析，采用包含122个癌症易感基因的靶向测序panel检测种系变异。

令人振奋的是，在70名患者中鉴定出79个致病性变异(pathogenic variants, PVs)，其中21个位于临床相关基因。特别值得注意的是，错配修复(mismatch repair, MMR)基因的PVs呈现显著富集——这些基因正是林奇综合征的关键驱动因素。研究人员对一个携带MLH1种系PVs的肿瘤样本进行深入分析，发现其存在3号染色体单体性缺失，伴随野生型MLH1等位基因丢失。免疫组化证实MLH1蛋白表达缺失，全基因组测序更检测到特征性的MMR变异标签SBS₆
、ID₁
和ID₂
，为MMR基因参与UM发生发展提供了分子水平证据。

这项研究首次将UM纳入林奇综合征肿瘤谱系，提示临床医生应对UM患者进行MMR基因检测和遗传咨询。该发现不仅拓展了对UM发病机制的认识，更为开发针对MMR缺陷型UM的精准治疗策略奠定理论基础。