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UT西南大学的研究人员正在研究基因编辑传递系统的使用，以针对影响多器官的各种遗传疾病。
一项新的研究表明，UT西南医学中心研究人员开发的基因编辑传递系统同时针对一种称为α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的罕见遗传病临床前模型的肝脏和肺部，在单次治疗后数月内显著改善症状。研究结果发表于自然生物技术，可能为影响多器官的各种遗传病带来新的治疗方法。
研究负责人、生物医学工程,生物化学和中的哈罗德·西蒙斯综合癌症中心教授Daniel Siegwart博士说：“多器官疾病可能需要在多个地方进行治疗。多器官靶向治疗药物的发展为实现这种疾病和其他疾病的机会打开了大门。”
Siegwart博士解释说，基因编辑是一组旨在纠正基因组中致病突变的技术，它有可能革新医学。将这些技术针对特定的器官、组织或细胞群体，对于有效和安全地治疗患者是必要的。
2020年Siegwart实验室报告了新方法称为选择性器官靶向，或SORT，它使用脂质纳米粒（LNP）中的特定成分封装基因编辑分子，以靶向特定器官。尽管研究人员已经证明SORT可以选择性地编辑肝脏、肺和脾脏等特定器官中的基因，但该团队尚未证明该系统可以同时靶向多个器官。
针对多个器官的基因治疗对于治疗AATD等疾病至关重要，在AATD中，影响单个核苷酸（遗传密码中的一个“字母”）的突变会导致肝脏中有毒蛋白质的积累。由于这种蛋白质的健康版本在抑制一种酶（该酶可分解肺部的一种关键蛋白质）方面也发挥作用，因此AATD患者的肺部也会受到影响，从而导致肺气肿。
为了同时纠正这两个器官中的致病突变，Siegwart博士和他的同事重新设计了SORT纳米颗粒，以携带大的基因编辑蛋白质，从而用健康的核苷酸替换单个受影响的核苷酸。他们还开发了肝脏和肺部靶向纳米颗粒的新配方，改变其成分以更有效地到达这些器官。
对患者肝细胞的测试表明，这些新的纳米颗粒有效地编辑了突变基因，称为SERPINA1。在每个细胞中都携带突变的人类基因的AATD小鼠模型中，单剂量肝靶向和肺靶向SORT纳米粒导致约40%的肝细胞和约10%的AT2肺细胞的基因编辑，这些细胞主要受AATD影响。对肝细胞的评估表明，编辑在该器官中保持稳定至少32周，使突变蛋白水平降低80%。
在这种治疗的四周内，肝脏中有毒蛋白质的聚集物已经消失。尽管这种小鼠模型没有发展出与人类患者相同的肺部病理学，但研究人员发现，AATD中未经检查的损伤性肺酶被抑制了89%。
Siegwart博士说，这些结果表明SORT可以用于治疗多器官疾病。他和他的同事继续通过ReCode Therapeutics将SORT开发成各种疾病的临床治疗方法，该公司已获得UT Southwestern的知识产权许可。Siegwart博士是该公司科学咨询委员会的联合创始人和成员。他在ReCode Therapeutics、Signify Bio和Jumble Therapeustics中拥有财务利益。
