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约翰·霍普金斯·金梅尔癌症中心和放射肿瘤学与分子辐射科学部的研究人员发现了一种新的肿瘤抑制反应，这可能导致针对难治癌症的新疗法。
约翰·霍普金斯·金梅尔癌症中心和放射肿瘤学与分子辐射科学部的研究人员发现了一种新的肿瘤抑制反应，这可能导致针对难治癌症的新疗法。
这项新研究部分由美国国立卫生研究院资助，于6月18日发表在Cell Chemical Biology。研究表明，以细胞制造蛋白质的关键过程为靶点可以抑制癌细胞并解决是什么使其如此敏感。这一发现为具有常见基因突变的癌症的潜在新治疗打开了大门。
研究人员发现，使用药物抑制RNA聚合酶1（Pol 1），即负责人类核糖体RNA（rRNA）转录的酶，会触发一种独特的应激反应，重新连接剪接或癌症细胞产生蛋白质的方式，最终抑制肿瘤生长。核糖体RNA基因对于构建核糖体（翻译蛋白质的机器）至关重要。
研究负责人Willard and Lillian Hackerman放射肿瘤学教授兼放射肿瘤和分子放射科学系研究副主席Marikki Laiho说：“核糖体生物发生长期以来被认为是癌症的标志。我们的研究表明，核糖体蛋白RPL22，通常是核糖体的一个结构成分，作为RNA剪接的一个关键调节器，发挥了意想不到的双重作用。"
2014年，Laiho和团队确定Pol 1是一个有意义的癌症治疗靶点。她开始了利用人类细胞系研究小分子BMH-21的实验室研究，BMH-21是与约翰·霍普金斯药理学和分子科学专家James Barrow博士共同开发的，用于抑制Pol 1。
在最新的研究中，Laiho和团队分析了300多个癌细胞系，发现RPL22突变或MDM4和RPL22L1水平较高的肿瘤对Pol 1抑制剂（如BMH-21）和一种新药物BOB-42特别敏感。这些改变在错配修复缺陷（MMRd）癌症中很常见，包括结直肠癌、胃癌和子宫癌。当DNA复制和细胞分裂时，MMRd会导致复制错误无法纠正，导致额外突变的发生率很高，并增加患癌症的风险。
该团队在动物模型中测试了Pol 1抑制剂BOB-42，包括含有相同关键遗传标记的患者衍生肿瘤。该药物在年使肿瘤生长减少了77%黑色素瘤和结直肠癌。
该研究的第一作者、副研究员Wenjun Fan博士说：“这些发现为癌症靶向开辟了一条有希望的新途径，特别是对于那些对现有疗法有抵抗力的错配修复缺陷癌症患者。”
该研究还表明，改变癌细胞剪接RNA或产生不同形式蛋白质的方式，可能会影响免疫系统识别肿瘤的方式。将免疫疗法与Pol 1抑制剂结合可以提高免疫疗法的效果。
Laiho说：“这是一个全新的概念框架，可以理解rRNA合成如何影响癌细胞行为。以该途径为靶点不仅可以抑制肿瘤生长，还可以调节肿瘤抗原性，提高免疫治疗的反应性。”
Laiho持有RNA聚合酶1抑制剂的专利，该专利由约翰·霍普金斯大学根据其利益冲突政策进行管理。
