基于花菁衍生物LA4–1的多功能阿尔茨海默病诊疗一体化探针：Aβ实时成像与MAO-B双重抑制

为解决阿尔茨海默病（AD）诊断困难与治疗靶点单一的问题，研究人员设计了一类新型花菁衍生物荧光探针，通过D-π-A框架实现Aβ聚集体高灵敏度成像，并整合MAO-B抑制功能。代表性探针LA4–1在细胞和AD小鼠模型中展现出低毒性、实时成像能力（灵敏度97%），同时显著抑制Aβ聚集（89%）和MAO-B活性，兼具抗氧化功能。该研究为AD诊疗一体化提供了创新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）被称为“记忆的橡皮擦”，其核心病理特征——脑内淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的沉积，往往在症状出现前20年就已悄然开始。然而，现有诊断技术如PET（正电子发射断层扫描）虽能检测Aβ，却面临放射性风险和高成本；治疗药物也仅能缓解症状，无法阻断疾病进展。更棘手的是，Aβ与单胺氧化酶B（MAO-B）在AD进程中形成恶性循环：MAO-B活性升高会促进Aβ生成，而Aβ沉积又进一步刺激星形胶质细胞过度表达MAO-B。这种“双靶点困境”让AD治疗陷入僵局。

针对这一挑战，遵义医科大学的研究团队在《Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy》发表了一项突破性研究。他们巧妙改造传统花菁染料IR-780的结构，用中性氰基取代带正电荷的吲哚盐，设计出能穿透血脑屏障（BBB）的D-π-A（给体-π-受体）型花菁衍生物，并引入靶向MAO-B的炔基药效团，最终合成出兼具诊断与治疗功能的探针LA4–1。

研究采用光谱分析、细胞成像和小鼠模型验证三大技术体系。通过SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞实验评估细胞毒性，并建立AD转基因小鼠模型进行体内成像；采用硫黄素T荧光法和圆二色谱监测Aβ聚集抑制效果；通过酶活性检测评估MAO-B选择性抑制能力；采用DPPH自由基清除实验验证抗氧化活性。

Spectroscopic and in vitro testing
LA4–1在近红外区（650-900 nm）展现强荧光发射，其量子产率较传统探针提升3倍。与Aβ原纤维结合后荧光增强12倍，且对Aβ_1-42
聚集体解离常数（K_d
）低至8.7 nM，表明超高亲和力。

Cytotoxicity and imaging Aβ in cells
在100 μM浓度下，LA4–1对SH-SY5Y细胞的存活率仍保持92%。共聚焦显微镜显示，该探针能清晰标记Aβ聚集体，且信号与硫黄素T染色高度共定位，证实其特异性。

Design and chemical synthesis of the compounds
分子动力学模拟揭示，LA4–1的氰基和炔基分别嵌入Aβ的疏水核心与MAO-B的FAD（黄素腺嘌呤二核苷酸）结合口袋，实现“一石三鸟”：氰基通过π-π堆积稳定结合Aβ，炔基则与MAO-B的Ile-199形成氢键。

Conclusion
LA4–1创造了AD诊疗领域的三个“首次”：首次实现Aβ聚集体近红外实时成像与MAO-B抑制的双重功能；首次通过中性D-π-A结构突破BBB渗透难题；首次在动物模型中同步达到97%的Aβ成像效率和89%的MAO-B抑制率。其抗氧化活性（清除率78%）更进一步缓解了AD的氧化应激损伤。

这项研究不仅为AD早期诊断提供新型分子工具，更开创了“诊疗一体化”的新范式。未来，基于LA4–1的多靶点设计策略，或可推广至帕金森病等其它蛋白聚集相关神经退行性疾病的治疗开发中。