综述：肽与蛋白质共组装的基础与应用：实验与计算

这篇综述系统阐述了肽与蛋白质共组装（co-assembly）的分子机制、实验方法及计算模拟进展，重点探讨了超短肽（ultra-short peptides）、多肽和蛋白质三类体系的协同自组装策略及其在药物递送（drug delivery）、组织工程（tissue engineering）和生物材料开发中的应用。通过整合实验研究（如TEM、CD、FTIR）与计算手段（如分子动力学模拟MD、机器学习ML），为设计功能化共组装材料提供了多尺度研究框架。

　　

分子机制与组装模式

肽与蛋白质共组装通过非共价相互作用（如静电作用、氢键、疏水效应）形成多样化纳米结构。研究揭示了四种典型模式：正交组装（orthogonal）中组分保持独立功能域；协同组装（cooperative）形成杂化结构；随机组装（random）产生无序纤维；而破坏性组装（disruptive）会引入缺陷。例如，芳香族短肽通过π-π堆积形成机械强度提升10倍的水凝胶（G'=1.5 kPa），而电荷互补肽如CATCH(±)通过交替β-片层（ABAB排列）构建有序纳米纤维。

超短肽的模块化设计

2-7个氨基酸的超短肽（如FF、FFF）因其合成简便和结构可调性成为研究热点。实验显示，FF与三苯丙氨酸（FFF）在HFIP/水溶液中可形成环形纳米结构（内径20-50 nm），而Fmoc-FF与胶原模拟三肽的共组装产生具有聚乙烯级机械强度（10,918 Pa）的支架。铜离子响应性系统（GHK/FFD）则通过Cu²⁺
触发凝胶化，展现环境响应特性。

多肽共组装的生物医学应用

淀粉样蛋白衍生肽（如Aβ、IAPP）的共组装抑制策略取得突破。N-甲基化肽（ACMs）通过羧基/吡啶氢键捕获毒性寡聚体，将其重编程为可降解纳米纤维，在阿尔茨海默病模型（C. elegans）中恢复突触功能。此外，RGDS-Q11多肽水凝胶通过整合细胞粘附配体，显著促进内皮细胞附着和生长（HUVEC增殖率提升300%），且无免疫原性。

蛋白质复合系统的精准操控

病毒衣壳（如HBV）的滞后解聚现象揭示了完美晶格对稳定性的影响（临界浓度<1 fM）。异源三聚体 coiled-coil 系统通过能量转移模块（NanoLuc-sfGFP-mRuby）实现可编程结合（K_D
=10^-4
-10^-1
M），而弹性蛋白（ELP5）与两亲肽（PAK3）的共组装产生自修复管状膜，支持干细胞培养21天。

计算模拟与智能设计

分子动力学（DMD/PRIME20力场）模拟阐明电荷对β-片层形成速率的调控——CATCH(6+/6?)的组装比CATCH(2+/2?)快5倍。机器学习算法PepCAD通过蒙特卡洛序列进化筛选10⁶
种肽对，设计出核磁线宽仅0.6 ppm的高有序纳米纤维。Rosetta对称建模则成功构建了24亚基蛋白质笼（误差<0.2 nm），展示了原子级精度设计能力。

未来挑战与转化前景

当前研究需解决多组分系统的动态控制问题，如ATP驱动的瞬态组装（transient co-assembly）的循环稳定性。计算与实验的深度融合将加速功能性材料的开发，特别是在靶向治疗（如肿瘤响应性SN38纳米粒）和再生医学（软骨修复水凝胶）领域。超短肽库（20⁷
=1.28亿序列）与深度学习（如AlphaFold-Multimer）的结合，有望实现按需定制的生物材料设计。