植物源双降醇高效合成25-羟基胆固醇的新策略及其在维生素D3 前体制备中的应用

本文推荐：研究人员针对25-羟基胆固醇(25-HC)传统合成路线成本高、收率低的问题，以廉价植物源双降醇(BA)为起始原料，开发七步高效合成路径（总收率43.4%），通过优化溶剂、温度、碱/催化剂等关键条件，为维生素D3 关键中间体25-HC的工业化生产提供经济解决方案。

　　

25-羟基胆固醇（25-HC）作为胆固醇代谢的关键衍生物，不仅是调控胆固醇稳态、炎症反应和抗病毒过程的重要分子，更是合成维生素D₃
口服药物25-羟基维生素D₃
的核心前体。然而，现有合成方法依赖昂贵的动物源原料（如羊毛脂提取的脱氢胆固醇）或复杂催化体系（如钌催化剂），导致生产成本居高不下。华东师范大学的研究团队另辟蹊径，选择微生物发酵植物甾醇获得的廉价双降醇(BA)为起点，通过七步反应成功构建25-HC分子骨架，总收率突破性达到43.4%，相关成果发表于《Steroids》。

研究采用TEMPO/NCS氧化、Wittig反应构建侧链、钯碳氢化还原等关键技术，关键步骤中通过核磁共振(¹
H NMR)监测E/Z异构体比例，并优化碱催化剂体系实现C-22双键高效转化。

【结果与讨论】

1. 路线设计：以BA的C-21羟基氧化为起点，通过Wittig反应引入C-22双键（收率83%），随后经钯碳氢化、烯丙位氧化等步骤精准构建25-羟基。
2. 条件优化：发现四氢呋喃(THF)为最佳溶剂，氢氧化钾/甲醇体系可实现C-22双键高效异构化，避免昂贵金属催化剂的使用。
3. 立体控制：关键中间体3E/3Z异构体通过¹
   H NMR鉴定，氢化步骤选择性达95%，远超文献报道的27%收率（Gan等路线）。

该研究突破传统合成路线的原料限制，首次实现植物源25-HC的高效制备，为调节胆固醇代谢的肝X受体(LXR)激动剂开发和维生素D₃
药物生产提供新思路。作者团队特别指出，该路线中避免使用Grubbs催化剂等昂贵试剂，使单批次生产成本降低60%以上，具备显著的工业化应用潜力。文末强调，未来可通过酶催化进一步优化C-25羟基化步骤，推动绿色甾体药物制造发展。