综述：通过还原交叉偶联构建C??S键

这篇综述系统总结了利用镍(Ni)、钴(Co)、铁(Fe)、铜(Cu)等廉价金属催化及电化学/光化学技术实现C-S键构建的最新进展，涵盖硫醚(thioethers)、二硫化物(disulfides)、砜(sulfones)和硫酯(thioesters)的合成策略，特别关注还原交叉偶联(reductive cross-coupling)机制及其在药物开发中的应用潜力。

　　

硫元素的独特电子构型赋予其氧化还原双重性质，在药物、农业化学品和天然产物中广泛应用。目前美国处方量前200的药物中超过20%含硫，且比例持续增长。传统C-S键构建方法面临硫醇催化剂毒化、底物活性不足等挑战，而还原交叉偶联策略通过直接活化电泳体，避免了敏感有机金属试剂的使用，为硫化合物合成开辟了新路径。

2. 还原C??S交叉偶联合成硫醚
硫醚(R-S-R')结构存在于31种药物中，包括β-内酰胺抗生素和抗血栓药坎格雷洛。Taniguchi团队最早报道镍催化芳基碘化物与二硫化物的偶联，锌还原Ni(II)生成活性Ni(0)物种，通过双循环机制实现硫原子100%利用率。Morales-Morales小组开发的镍磷inite钳形配合物可在潮湿环境中稳定催化该反应。光催化策略同样表现突出，Zhou团队利用Ir(III)光催化剂激发环酮肟酯产生氰烷基自由基，捕获二硫化物形成sp³
C-S键。

锰(Mn)和锌(Zn)作为还原剂占所有还原交叉偶联体系的三分之二。Liu-Wang团队开发Mn促进的脱羧/脱胺反应，温和条件下实现复杂药物分子后期修饰。Liang小组发现Mn/LiCl协同加速二硫键断裂，通过S_N
2机制将硫阴离子引入碳酸酯。电化学方法展现独特优势，Guan团队实现无金属条件下苄基卤与二硫化物的室温偶联，阳极溶解机制维持电荷平衡。

3. 还原C??S交叉偶联合成二硫化物
二硫键是抗体-药物偶联物(ADCs)的关键可裂解连接臂。Ackermann团队开发镍催化四硫化物与烷基溴的交叉偶联，Mn还原生成的Ni(0)通过氧化加成捕获多硫中间体，最终获得不对称二硫化物。Wang小组利用三硫二氧化物为硫源，铬(Cr)催化实现未活化烷基底物的高效偶联，无需配体参与。Zhu团队发现镍/三苯基膦协同还原体系可选择性切断S-S键，避免过度还原产物。

4. 还原C??S交叉偶联合成砜
砜类药物如抗偏头痛药依来曲坦通过sp²
/sp³
杂化碳与硫连接。Rueping开发的光氧化还原/Ni双催化体系在室温下实现芳基卤与磺酸盐的偶联，Ir(III)*激发态单电子转移产生磺酰自由基是关键步骤。Baran设计的Ni电催化系统采用SO₂
储液为硫源，可规模化制备芳基磺酸盐。Wang团队创新性地利用硫代磺酸酯同时构建硫醚和砜，通过SN₂
与还原偶联的协同路径提高原子经济性。

5. 还原C??S交叉偶联合成硫酯
硫酯如乙酰辅酶A是能量代谢的核心分子。Glorius团队通过敏化电子转移实现镍催化二硫化物与羧酸的交叉硫酯化，瞬态光谱证实S中心自由基与镍催化剂的协同作用。Liang小组开发羧酸/二硫化物直接偶联体系，锌还原生成的Ni(0)先后活化酸酐C-O键和二硫键，避免使用有毒CO。Xiao报道的C-N键断裂策略将芳胺转化为硫酯，Mn粉末促进的转金属化是关键步骤。

6. 还原C??S交叉偶联合成黄原酸酯
黄原酸酯在可控自由基聚合(RAFT)和Chugaev消除反应中具有重要价值。Liang团队开发锰介导的双自由基交叉偶联，N-乙基黄原酰基邻苯