手性双环脯氨酸类似物的合成与构型确证及其在肽类药物设计中的应用

本研究针对肽类药物设计中构象限制性氨基酸的需求，通过aza-Diels-Alder反应高效合成了2-氮杂双环[2.2.1]庚烷与[2.2.2]辛烷骨架的手性脯氨酸类似物，利用X射线晶体学明确5种衍生物的绝对构型，为开发抗蛋白酶降解的肽类先导化合物提供了新策略。

　　

在生命体系中，脯氨酸（proline）独特的环状结构赋予蛋白质特殊的二级构象，如胶原蛋白三螺旋中的关键作用。然而天然脯氨酸的构象灵活性仍有限制，尤其在开发靶向疾病相关蛋白（如病毒蛋白酶）的肽类药物时，易被蛋白酶降解。为此，科学家们致力于开发刚性更强的双环脯氨酸类似物，但此前合成中立体构型控制与表征存在挑战。

中国科学院某研究所团队在《Tetrahedron》发表研究，通过改良aza-Diels-Alder（aDA）环加成反应，以手性1-苯乙胺为诱导剂，与环戊二烯/环己二烯高效构建2-氮杂双环[2.2.1]庚烯（1a/1b）和[2.2.2]辛烯（2a/2b）骨架，成功分离主要与次要非对映异构体。通过X射线衍射首次明确5种衍生物的绝对构型，解决了NMR表征的模糊性问题。进一步测试表明，这些双环结构能有效嵌入肽链，为设计抗纤维化、抗肿瘤的稳定肽模拟物奠定基础。

关键技术包括：1）手性亚胺的立体选择性aDA环加成；2）制备型色谱分离非对映异构体；3）X射线单晶衍射构型确证；4）肽链固相合成测试相容性。

Preparation of 2-azabicycic amino acids
团队优化Andersson方法，采用(R
)/(S
)-1-苯乙胺与乙醛酸乙酯缩合生成手性亚胺，再与双烯体环加成。通过控制反应条件，将次要异构体产率提升至可分离规模（原文献仅0.5-2%），获得四类exo
型产物1a-2b，其立体中心构型经X射线确认为(1S
,2R
,4S
)与(1R
,2S
,4R
)。

Conclusion
该研究不仅提供系列构型明确的双环脯氨酸砌块，还揭示桥环大小（[2.2.1] vs [2.2.2]）与3位羧基取向对肽链折叠的差异化影响。相比单环脯氨酸，双环体系能更彻底地锁定φ/ψ二面角，有望用于设计靶向人源谷氨酸转运体（EAAT）或胶原相关疾病的先导化合物。

讨论意义
此工作突破传统aDA反应副产物难以表征的瓶颈，为复杂双环氨基酸的立体控制合成提供普适方案。所获化合物兼具构象限制性与生物相容性，其应用已延伸至抗病毒药物（如boceprevir类似物）开发。团队提出的"通过晶体学指导构效关系优化"策略，对精准药物设计具有范式意义。