BIN1与Tau N368片段互作通过抑制TrkB信号内体循环加剧阿尔茨海默病神经退行性变

【编辑推荐】研究发现，在阿尔茨海默病(AD)模型中，Tau蛋白N368片段与桥接整合因子1(BIN1)相互作用，通过阻碍脑源性神经营养因子(BDNF)/TrkB信号内体循环，加剧神经元功能障碍。研究人员通过P301S和Tau N368-Tg小鼠实验证实，海马区过表达BIN1可部分修复TrkB内体运输，改善病理和行为缺陷，为AD靶向治疗提供新思路。

　　

在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中，脑源性神经营养因子(BDNF)与其受体TrkB的信号传导缺陷会激活天冬酰胺内肽酶，促使Tau蛋白在N368位点发生切割。这种Tau N368片段不仅促进过度磷酸化和聚集，更与桥接整合因子1(BIN1)形成特异性互作——在P301S突变和Tau N368转基因小鼠脑中，这种互作会像"交通路障"般阻断TrkB信号内体的循环路径，导致神经元存活和突触可塑性调控失灵。有趣的是，当研究团队在Tau N368-Tg小鼠海马区增强BIN1表达时，原本瘫痪的TrkB内体运输系统竟出现"部分通车"，伴随病理沉积减少和行为学改善。这项发现揭示了AD中Tau片段通过劫持BIN1"物流系统"破坏神经营养信号的新机制，为开发靶向早期内体通路的干预策略提供了分子路标。