综述：细胞外基质动态变化在肿瘤免疫调控中的作用：从肿瘤微环境到免疫治疗

这篇综述系统阐述了细胞外基质(ECM)在肿瘤微环境(TME)中的动态重塑如何通过机械信号传导、代谢重编程等机制调控免疫细胞功能，重点探讨了胶原蛋白(COL)、透明质酸(HA)等关键ECM组分与免疫检查点抑制剂(ICIs)的协同治疗策略，为克服肿瘤免疫逃逸提供了新视角。

　　

ECM-TME的复杂互作

实体肿瘤作为高度异质性的癌症类型，其生态系统由恶性细胞、非恶性细胞和ECM的相互作用塑造而成。肿瘤微环境(TME)包含肿瘤细胞、多种免疫细胞类型、基质细胞、ECM以及血管神经网络。ECM作为TME的关键组分，在动态重塑过程中通过提供机械支撑、传递生化信号和维持微环境稳态发挥核心作用。

ECM是由基底膜和基质结缔组织构成的复杂三维网络。基底膜作为屏障支持细胞粘附迁移，而基质通过物理支撑和生化信号调控TME。ECM主要包含结构蛋白（如I型胶原、弹性蛋白）、糖胺聚糖(GAGs)、蛋白聚糖、生长因子和基质重塑相关蛋白酶等组分。其中基质金属蛋白酶(MMPs)、组织转谷氨酰胺酶(TGase)等酶类通过破坏ECM结构完整性促进肿瘤侵袭转移。

细胞动态互作机制

癌细胞与宿主细胞通过粘附分子（如E-钙黏蛋白）和膜蛋白-受体相互作用进行交流。E-钙黏蛋白功能缺失会导致上皮-间质转化(EMT)，但其在转移过程中也可能帮助肿瘤细胞抵御环境压力。CAFs作为ECM主要来源，通过分泌多种细胞因子和ECM组分参与肿瘤生长调控。在胰腺导管腺癌(PDAC)中，α-SMA阳性的肌成纤维细胞样CAFs(myCAFs)通过EGFR激活促进转移，而COL I的剪切状态通过DDR1/NF-κB/p62/NRF2通路发挥促瘤或抑瘤的双重功能。

ECM孔隙度（20-500nm）构成物理屏障限制免疫细胞浸润。研究表明，小于50nm的纳米颗粒可穿透基质孔隙用于药物递送。基质的机械特性通过整合素-FAK-SRC通路影响细胞迁移，而YAP/TAZ作为机械传感器将应力转化为生化信号，调控肿瘤干细胞自我更新能力。有趣的是，在肝细胞癌模型中，YAP/TAZ可通过激活正常肝细胞抑制肿瘤生长，展现双向调控特性。

非细胞动态调控网络

ECM交联与机械信号通过LOX家族酶介导胶原交联增强基质硬度。PLOD2介导的胶原交联在肺腺癌模型中显著提升肿瘤侵袭性。基质硬度通过激活YAP/TAZ、MEK-ERK等通路促进肿瘤进展。整合素（如α5β1和αvβ3）通过调节细胞骨架驱动迁移侵袭，其中αVβ3整合素通过FAK/Src和PI3K/AKT/mTOR多重通路增强ECM重塑。

线粒体作为代谢中枢参与ECM-细胞互作。研究发现ECM硬度通过MIEF1磷酸化调节线粒体分裂，影响细胞增殖。在胃癌中，机械信号通过RhoA/ROCK1通路引起线粒体转位导致奥沙利铂耐药。而软基质通过自噬-溶酶体-组织蛋白酶轴降解YAP1诱导肿瘤休眠。持续的ECM沉积通过破坏组织架构导致肾、心、肺等多器官纤维化，其中线粒体损伤驱动并加剧该过程。

缺氧微环境的双向调控

缺氧通过压缩血管、血栓形成等机制塑造TME。HIF-1α驱动信号通路促进胶原沉积和交联，增加组织硬度。基质硬度通过整合素-ROCK-YAP/TAZ通路机械激活肿瘤侵袭，同时募集调节性T细胞(Tregs)等免疫抑制细胞。间质高压通过抑制DNA修复机制促进基因组不稳定性，但矛盾地通过增强新抗原呈递提高对ICIs的敏感性。抗血管治疗可能加重缺氧，因此靶向缺氧通路（如HIF抑制剂）联合免疫治疗具有重要潜力。

ECM驱动的治疗抵抗

间质流体压力(IFP)升高导致血管塌陷，限制药物输送和免疫细胞浸润。靶向IFP的纳米颗粒（如GNP-多西他赛）在转移性乳腺癌中显示疗效提升。硬化ECM通过激活ILK/PI3K/AKT通路诱导肿瘤干细胞特性，而整合素抑制剂在临床前模型中可逆转放化疗抵抗。在胰腺癌中，ECM屏障效应限制T细胞到达肿瘤核心，是ICIs疗效受限的关键因素。

ECM组分调控肿瘤免疫

胶原蛋白的双重角色

28种胶原亚型中，I型胶原(COL I)通过结合DDR1、LAIR-1等受体促进肿瘤进展，但其缺失会通过SOX9上调CXCL5募集髓系来源抑制细胞(MDSCs)。在PDAC中，COL I剪切体通过DDR1/PKCθ/SYK/NF-κB通路促进CXCL5合成和中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)形成，而同源三聚体COL I则通过线粒体生物发生促进能量代谢。COL III通过整合素β1/FAK信号维持肿瘤休眠，而COL VI通过内养肽(ETP)招募巨噬细胞促进炎症反应。

糖蛋白的免疫调节

腱生蛋白-C(TNC)在乳腺癌中通过TLR4诱导CXCL12促进M2型巨噬细胞极化。富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)在结直肠癌中驱动基质重塑并与巨噬细胞相关促瘤基因相关。血小板反应蛋白1(TSP1)通过PAI-1增强巨噬细胞招募和抗肿瘤免疫。层粘连蛋白(LM)基底膜缺陷通过破坏ECM信号促进肿瘤进展，而LMγ2链通过TGF-β信号驱动转移。

糖胺聚糖的异质性

高分子量透明质酸(HMW HA)维持ECM稳态，而低分子量HA(LMW HA)通过CD44促进CAFs和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)转化。HA-CD44通过ERK1/2/STAT3通路诱导M2型极化，而PH20透明质酸酶降解产生的寡聚HA可促进树突状细胞(DC)成熟。硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPGs)如多能蛋白聚糖(versican)通过L-选择素结合抑制CD8⁺ T细胞浸润，而Bikunin等CSPGs则通过抑制TNF和IL-6发挥抗炎作用。

靶向治疗策略

COL靶向策略包括LOX抑制剂（如Simtuzumab）、铜耗竭疗法等，但单纯靶向细胞外LOXL2效果有限。纳米载体（如BIND）通过COL靶向纳米疫苗增强免疫应答。HA靶向采用4-甲基伞形酮(4-MU)抑制合成或PEGPH20降解策略，其中PEGPH20在胰腺肿瘤中显示协同疗效。CAF