综述：脊髓性肌萎缩症I型的自然史

（编辑推荐）本文系统回顾了16年间12项关于脊髓性肌萎缩症I型（SMA I）自然史的研究，揭示症状首发年龄（2.1±0.7月）、死亡中位年龄（19.2±10.1月）与SMN2基因拷贝数的显著关联（3拷贝患儿存活期延长至22.7月），强调支持性护理和SMN1/SMN2靶向治疗的临床价值。

　　

症状特征与发病机制
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一组由SMN1基因突变导致的神经肌肉疾病，其特征是脊髓前角运动神经元进行性退化。SMN2基因作为SMN1的"备份"基因，其拷贝数直接影响疾病严重程度——每增加一个SMN2拷贝可显著改善表型。在分析的646例SMA I型患儿中，81.5%携带2个SMN2拷贝，这类患儿症状最早出现（平均2.1月龄），典型表现为肌张力低下、呼吸窘迫和喂养困难。

生存数据与基因型关联
研究显示SMN2拷贝数决定生存期：3拷贝患儿中位生存期达22.7个月，显著优于2拷贝患儿的6.6个月（p<0.001）。值得注意的是，携带4个SMN2拷贝的患儿仅占0.3%，提示该基因型在SMA I型中极为罕见。死亡高峰集中在19.2±10.1月龄，而需要长期呼吸支持的转折点中位数为7.7个月（95%CI 3.8-13.9）。

干预措施的影响
尽管新型SMN蛋白增强剂已应用于临床，但传统支持治疗仍具重要价值。气管切开术和胃造瘘术的实施使患儿生存期延长约3-5个月，这种效应在SMN2 3拷贝群体中更为显著。目前尚无SMN2 1拷贝患儿的长期生存数据，该亚组仅占3.7%，其超早期发病（<1月龄）导致多数未及干预即死亡。

研究启示
这些自然史数据为评估基因疗法（如SMN1基因替代）和SMN2剪接修饰剂（如risdiplam）的疗效提供了历史对照。特别值得注意的是，SMN2拷贝数与治疗响应的非线性关系提示：3拷贝患儿可能从联合治疗中获益最大，而2拷贝患儿需更早启动干预。