综述：DEAD/DEAH-box解旋酶在免疫、感染和癌症中的作用

这篇综述系统阐述了DEAD/DEAH-box解旋酶（DDX/DHX）家族在RNA代谢中的核心作用，重点解析了其通过Toll样受体（TLR）、RIG-I样受体（RLR）等通路调控先天免疫应答的分子机制。文章详细探讨了DDX3X、DDX5、DDX41等关键成员在细胞周期调控、病毒防御（如HCV、IAV）和肿瘤发生（如乳腺癌、白血病）中的双重角色，并指出磷酸化（phosphorylation）和蛋白互作（PPI）等翻译后修饰（PTM）对其功能的精密调控。最后综述展望了靶向DDX helicases的抑制剂（如RK-33、Silvestrol）在抗肿瘤和抗感染治疗中的转化潜力。

　　

结构特征与保守基序

DEAD/DEAH-box解旋酶属于超家族2（SF2）的RNA结合蛋白，其特征性DEAD（Asp-Glu-Ala-Asp）和DEAH（Asp-Glu-Ala-His）基序将家族分为DDX和DHX两个亚类。这类蛋白通过13个保守序列基序（如Q、I、II motif）形成RecA样双结构域核心，其中ATP结合/水解基序（I、II）与RNA结合基序（Ia、Ib）的协同作用驱动局部非进程性RNA解旋。值得注意的是，DEAD-box与DEAH-box的功能差异源于DEAH基序中组氨酸替代天冬氨酸，导致后者具有进程性RNA易位能力。

细胞周期调控网络

DEAD-box解旋酶通过多层面调控细胞周期进程：

• G₁/S期转换：DDX3通过促进cyclin E1翻译和抑制KLF4表达激活CDK2/cyclin E复合物；DHX33则直接招募RNA聚合酶II至cyclin D1、CDC6等基因启动子。
• S期进程：DDX51通过抑制p53-p21通路维持DNA复制；而DDX41突变会导致R-loop累积，触发炎症信号和造血干细胞异常增殖。
• G₂/M期检查点：DDX56通过增强WEE1表达调控DNA损伤应答，其缺失导致纺锤体组装缺陷和胞质分裂失败。

免疫应答中的双重角色

作为病原体模式识别受体（PRR），DDX家族成员表现出抗病毒与促病毒感染的矛盾特性：

• 抗病毒机制：DDX1-DDX21-DHX36复合物通过TRIF激活I型干扰素（IFN-α/β）；DDX58（RIG-I）识别病毒dsRNA后触发MAVS-IRF3信号轴；DDX3X则通过TBK1磷酸化增强IRF3核转位。
• 病毒劫持策略：HCV核心蛋白劫持DDX3X促进病毒复制；DDX24竞争性结合RIG-I抑制IFN产生；而DDX46通过m⁶A去甲基化滞留抗病毒mRNA于核内。

癌症中的异常调控

DDX家族基因突变和表达失调广泛参与肿瘤发生：

• 促癌作用：DDX5通过β-catenin/NF-κB通路激活cyclin D1和c-Myc；DDX17缺失导致BRCA1缺陷型乳腺癌基因组不稳定。
• 抑癌功能：DDX3X通过p53 Ser¹⁵磷酸化维持基因组稳定性；DDX41胚系突变与骨髓增生异常综合征（MDS）易感性显著相关。

靶向治疗新策略

针对DDX的小分子抑制剂展现出临床潜力：

• RK-33：阻断DDX3X ATP结合域，诱导G₁期阻滞，增强前列腺癌放疗敏感性。
• Supinoxin（RX-5902）：抑制磷酸化DDX5与β-catenin互作，在三阴性乳腺癌中显示协同疗效。
• 天然产物：Silvestrol通过锁定eIF4A-mRNA复合物选择性抑制致癌蛋白翻译。

该领域仍存在诸多挑战，如DDX异构体的功能冗余性、组织特异性调控网络的解析，以及抑制剂选择性的优化等，这些都将成为未来研究的重点方向。