脂肪源间充质干细胞中JAK2/STAT3通路介导的促炎与血管生成拟态互作分子特征

本研究针对肥胖相关肿瘤微环境中脂肪源间充质干细胞（ADMSCs）的促瘤机制，揭示了JAK2/STAT3通路通过调控炎症因子（如COX-2、CCL2、CXCL8）和侵袭标志物（MMP9、SNAI1）驱动血管生成拟态（VM）的新机制。研究人员采用3D培养模型结合基因沉默技术，证实抑制该通路可阻断ADMSCs的迁移与假血管形成，为肥胖相关癌症治疗提供了潜在靶点。

　　

肥胖与癌症的关联已成为现代医学研究的重要课题。脂肪组织的异常增生不仅导致激素失衡，更通过慢性炎症微环境促进肿瘤发展。尤其值得注意的是，脂肪细胞分泌的因子能诱导血管新生，而近年发现脂肪源间充质干细胞（ADMSCs）可能通过血管生成拟态（Vasculogenic Mimicry, VM）——一种不依赖内皮细胞的伪血管形成过程——进一步加剧肿瘤血供。然而，ADMSCs参与VM的具体分子机制及其与炎症的交互作用尚不明确。

为解答这一问题，来自加拿大魁北克大学蒙特利尔分校的研究团队在《Cell Communication and Signaling》发表研究，首次揭示JAK2/STAT3信号通路是连接ADMSCs介导的VM与促炎表型的核心枢纽。通过构建3D Cultrex基质培养模型，研究人员观察到ADMSCs能自发形成毛细血管样结构，同时伴随COX-2、IL-6等促炎因子及MMP9等侵袭标志物的显著上调。这种表型与TNFα刺激的2D培养ADMSCs高度相似，暗示炎症与VM存在共同调控机制。进一步通过JAK2抑制剂AG490处理和STAT3基因沉默实验，证实阻断该通路可同时抑制细胞迁移、VM形成及炎症相关基因表达，为靶向干预提供了实验依据。

研究主要采用以下关键技术：1）3D Cultrex基质模拟肿瘤微环境诱导VM；2）RT-qPCR和PCR阵列筛选炎症相关基因表达谱；3）siRNA介导的STAT3基因沉默；4）xCELLigence系统实时监测细胞迁移；5）Western blot分析蛋白磷酸化水平。

研究结果
1. ADMSCs形成3D毛细血管样结构需要功能性JAK2/STAT3信号通路
通过Wimasis图像分析显示，ADMSCs在Cultrex上6小时内即可形成复杂管网结构（图1A）。AG490处理使管腔分支点减少40-50%（图1E），而STAT3基因沉默同样显著抑制VM（图1D），证实该通路的核心作用。

2. JAK2/STAT3通路抑制削弱ADMSCs趋化迁移
实时迁移实验显示，10μM AG490使ADMSCs对血清因子的趋化响应降低23%（图2C），提示STAT3通过调控细胞运动性参与VM起始。

3. VM诱导的促炎分子特征受JAK2/STAT3调控
PCR阵列分析发现VM上调22个炎症基因（如CXCL8、CCL20），下调48个基因（如CCR3、IL16）。AG490可逆转77%上调基因的表达（图3B），其中CXCL8（IL-8）表达降低29倍（图4），凸显STAT3对炎症网络的广泛调控。

4. TNFα诱导的炎症表型同样依赖STAT3
在2D培养中，TNFα通过STAT3磷酸化诱导COX-2等标志物（图5B）。AG490处理使TNFα驱动的CXCL5表达降低28倍（图6B），证实两种刺激共享JAK2/STAT3下游效应。

结论与意义
该研究首次阐明ADMSCs通过JAK2/STAT3通路协调VM与炎症的分子对话：一方面，STAT3激活促进CCL2/CXCL8等因子分泌，招募免疫细胞塑造促瘤微环境；另一方面，通过上调MMP9等酶解基质，为VM提供结构支持。这种双重作用揭示了肥胖人群中ADMSCs如何成为肿瘤“帮凶”——既提供替代血供，又维持慢性炎症。

临床转化层面，研究提示靶向JAK2/STAT3可能同时阻断肿瘤伪血管形成和炎症恶性循环。特别是AG490（一种实验性抗癌化合物）对VM和迁移的抑制作用，为开发联合疗法提供了新思路。未来研究可进一步探索ADMSCs来源的外泌体是否携带STAT3调控的促瘤因子，以及如何在肥胖个体中特异性阻断这一通路而不影响生理性血管生成。