综述：线粒体功能障碍在衰老及衰老相关疾病调控中的作用

这篇综述深入探讨了线粒体作为细胞能量工厂和信号枢纽在衰老进程中的核心作用。文章系统阐述了线粒体代谢重塑（TCA循环、NAD+/NADH失衡）、动力学异常（DRP1/MFN2介导的线粒体分裂融合）、质量控制（PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬）等机制如何通过表观遗传调控（α-KG依赖的组蛋白去甲基化）、慢性炎症（cGAS-STING-NLRP3通路激活）和免疫衰老等途径驱动年龄相关疾病（AD、HF、T2DM等），并提出了靶向干预策略（如NMN补充、运动疗法）。

　　

线粒体：衰老进程中的代谢与炎症指挥中心

线粒体结构与功能的多维调控网络
作为能量代谢的核心场所，线粒体通过三羧酸循环（TCA循环）和氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP，同时生成α-酮戊二酸（α-KG）、乙酰辅酶A（AcCoA）等代谢物。这些分子不仅是能量载体，更作为表观遗传调控因子——α-KG作为Jumonji去甲基酶（JMJDs）的辅因子调控组蛋白甲基化，而AcCoA通过组蛋白乙酰转移酶（HATs）影响染色质开放状态。线粒体DNA（mtDNA）的母系遗传特性及其13个OXPHOS基因的独特编码模式，使其成为细胞能量代谢的"半自主指挥官"。

线粒体动力学呈现高度可塑性：DRP1介导的分裂与MFN1/2/OPA1调控的融合维持着线粒体网络稳态。衰老过程中，DRP1磷酸化异常导致过度分裂，形成功能缺陷的碎片化线粒体，加速肌肉干细胞衰老；而MFN2下调会阻碍心肌细胞在缺血再灌注损伤后的修复能力。

代谢失衡与表观遗传的重编程
衰老伴随显著的NAD⁺水平下降，通过sirtuins家族（如SIRT1）削弱去乙酰化活性，加剧血管内皮功能障碍。临床研究显示，30-39岁人群血液NAD⁺水平较青年组显著降低，而补充烟酰胺单核苷酸（NMN）可使老年小鼠恢复年轻态NAD⁺水平。支链氨基酸（BCAAs）代谢异常同样值得关注：低BCAAs饮食通过降低组蛋白H3K27ac修饰延长果蝇寿命，而衰老细胞通过增强BCAAs摄取构建衰老相关分泌表型（SASP）。

线粒体应激信号（如mtROS）通过激活AMPK-PGC-1α轴触发抗氧化反应，但当MCU介导的钙离子超载时，会诱发线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，导致细胞凋亡。有趣的是，衰老细胞中"轻度线粒体外膜通透化（miMOMP）"现象促使mtDNA泄漏至胞质，通过cGAS-STING通路驱动慢性炎症。

炎症与免疫的恶性循环
线粒体成分作为损伤相关分子模式（DAMPs），当其释放至胞外时可激活模式识别受体（PRRs）。mtDNA通过结合TFAM形成特定空间构象，高效激活cGAS-STING-IFN通路；而氧化型mtDNA则是NLRP3炎症小体的强力激活剂。在阿尔茨海默病（AD）患者中，小胶质细胞线粒体自噬缺陷导致mtDNA堆积，持续刺激STING信号加剧神经炎症。

免疫衰老与线粒体功能密切关联：MAVS蛋白不仅参与抗病毒信号传导，还能通过稳定线粒体结构延缓干细胞衰老。而CD8⁺T细胞中线粒体移植可改善其代谢弹性，逆转肿瘤微环境诱导的T细胞耗竭。

跨器官的疾病关联
心血管系统中，MCU复合物构成"产热通道"，通过增强棕色脂肪组织（BAT）的产热效应抵抗肥胖；而血管平滑肌细胞中铁死亡（ferroptosis）信号激活会加速血管钙化。在神经系统，POLG突变导致mtDNA复制错误，引发帕金森病（PD）样运动障碍；而UCP1介导的线粒体解耦联可减轻AD模型的Aβ毒性。

代谢器官同样受累：胰腺β细胞中ULK1-Ser56磷酸化缺陷会阻断线粒体自噬，加剧2型糖尿病（T2DM）进展；肝脏PNPLA3基因I148M突变通过损害酮体生成促进非酒精性脂肪肝（NAFLD）。

干预策略的前沿探索
靶向治疗方面：SS-31肽特异性结合心磷脂，修复心肌线粒体膜电位；尿石素A（UA）通过激活PINK1/Parkin通路增强线粒体自噬，改善AD认知功能。生活方式干预中，高强度间歇训练（HIIT）可提升骨骼肌SLIRP蛋白表达，维持mtRNA稳定性；而地中海饮食模式通过增加酮体供应延缓脑衰老。

线粒体替代疗法（MRT）展现临床潜力：间充质干细胞来源的线粒体（MSC-Mito）移植通过AMPK/mTOR通路改善心衰模型的心肌能量代谢，而供体线粒体静脉输注显著提升老年小鼠的运动耐力。这些发现为衰老干预提供了从分子到整体的多层次解决方案。

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