综述：Galloway-Mowat综合征的遗传学与表型异质性

（编辑推荐）本综述系统梳理了罕见遗传病Galloway-Mowat综合征（GAMOS）的临床特征与分子机制，重点解析了WDR73、KEOPS复合体（OSGEP/TP53RK/TPRKB/LAGE3/GON7）等10个致病基因的突变谱，揭示了该病在肾脏（SRNS/FSGS）与神经系统（微头畸形/发育迟缓）的双重病理特征，为临床诊断与靶向治疗提供新视角。

　　

引言

Galloway-Mowat综合征（GAMOS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以早发性肾病综合征（SRNS）伴微头畸形、脑结构异常为特征。其临床表型高度异质，常被误诊为特发性慢性肾脏病（CKD）或单纯神经发育障碍。随着WDR73、KEOPS复合体等10个致病基因的发现，GAMOS的分子机制逐渐明朗，但基因型-表型关联仍存挑战。

历史回溯

1968年Galloway和Mowat首次报道两名非近亲婚配家系患儿同时出现微头畸形、食管裂孔疝和肾病综合征三联征。2014年里程碑式突破发现WDR73基因突变，确立GAMOS为独立疾病实体。2017年KEOPS复合体（含OSGEP、TP53RK等亚基）被鉴定为第二大致病机制，随后WDR4、NUP133等基因相继纳入致病谱系（图1）。

分子机制探秘

WDR73基因：编码含WD40重复域的支架蛋白，通过调控微管网络影响神经元前体细胞有丝分裂和足细胞形态。斑马鱼模型显示WDR73缺失导致脑形态发生异常，而人类足细胞中其与mTORC1-p70 S6K通路互作，解释肾脏与神经系统共病机制。

KEOPS复合体：作为tRNA硫代羧甲基腺苷（t⁶A）修饰核心机器，其亚基突变（如OSGEP）引发翻译缺陷、内质网应激和凋亡。小鼠模型重现微头畸形表型，但肾脏病变因早期致死性被掩盖。

其他基因：

• WDR4介导tRNA m⁷G修饰缺陷导致神经分化障碍
• 核孔蛋白NUP107/NUP133突变影响有丝分裂纺锤体组装
• 新发现的PRDM15通过表观调控参与疾病发生

临床表型迷雾

肾脏表现：83%患者出现蛋白尿（160/183例），48例病理显示局灶节段性肾小球硬化（FSGS），但肾活检对预后判断价值有限。值得注意的是，部分成人患者仅表现为不明原因CKD。

神经系统特征：95%病例存在微头畸形（174/183），54例MRI显示髓鞘形成缺陷，小脑萎缩（49例）与癫痫（74例）常见。YRDC突变者症状最重，而GON7突变表型较轻。

其他表现：13例合并食管裂孔疝，12例甲状腺功能减退，骨骼畸形（如蜘蛛指）占比23%。

诊断与治疗困境

基因检测是确诊金标准，但需警惕"反向表型分析"——即先基因筛查再临床验证的策略。当前治疗以对症为主：

• 肾病：血管紧张素抑制剂降蛋白尿，但多数SRNS对激素耐药
• 神经症状：抗癫痫药物与康复训练效果有限

未来展望

建立条件性敲除小鼠模型、开发t⁶A修饰调节剂可能是突破方向。对183例患者的荟萃分析（表1）提示，需建立多中心注册系统以完善基因-表型图谱。

表1 GAMOS患者临床特征谱（n=183）

特征	占比
肾脏受累	87%
微头畸形	95%
3岁前死亡	34%

（注：全文数据均源自原文病例汇总，未添加外部引用）