抗GD2抗体偶联药物联合EZH2抑制剂：骨肉瘤靶向治疗新策略

本研究针对骨肉瘤治疗中抗体偶联药物（ADC）靶向性不足的难题，创新性地将抗GD2 ADC与EZH2抑制剂tazemetostat联用。研究人员通过表观遗传调控上调肿瘤细胞GD2表达，显著增强ADC的靶向杀伤效果，在体外和体内模型中证实该联合方案可抑制肿瘤生长并减少肺转移，为改善难治性骨肉瘤预后提供了双重靶向治疗新思路。

　　

骨肉瘤作为儿童最常见的恶性骨肿瘤，尽管采用手术联合化疗，仍有30-50%患者出现复发，转移后生存率骤降至20-30%。传统治疗遭遇瓶颈的核心原因之一，是肿瘤细胞表面靶标表达不足导致精准治疗失效。其中，神经节苷脂GD2虽被证实是潜在靶点，但其在骨肉瘤中的低表达和异质性严重限制了抗GD2抗体偶联药物（ADC）的疗效。这一困境促使复旦大学附属儿科医院与悉尼大学的研究团队探索表观遗传调控与靶向治疗的协同策略。

研究团队设计了三阶段攻关方案：首先通过TARGET数据库分析锁定GD2合成关键酶B4GALNT1与预后的相关性；继而构建新型抗GD2 ADC（naxitamab-DM1），经紫外光谱验证其药物抗体偶联比（DAR）达3.7；最后在细胞和动物模型中系统评估EZH2抑制剂tazemetostat对GD2表达及ADC疗效的调控作用。关键技术包括：基于CCK-8法的体外药效评估、流式细胞术检测GD2表达、小鼠异种移植模型分阶段（早期Day4/晚期Day14）治疗实验，以及肺转移灶的HE染色定量分析。

GD2生物合成通路的临床相关性
临床数据分析显示，GD2合成酶B4GALNT1（而非ST8SIA1）的高表达与患者不良预后显著相关，这为靶向GD2通路提供了临床依据。

ADC构建与体外药效验证
成功构建的naxitamab-DM1在U2OS和143B细胞系中分别表现出13.5 nM和37.38 nM的IC₅₀值，显著优于裸抗体（4244 nM）。

表观遗传调控增强靶向性
tazemetostat处理使两种细胞系GD2表达提升2.1-3.8倍（p<0.01），流式细胞术证实其通过EZH2抑制解除GD2基因沉默。

体内治疗的时空效应
早期联合治疗组（Day4起始）肿瘤体积仅为对照组的17%，肺转移抑制率达81%。值得注意的是，即使在晚期治疗（Day14起始）时，tazemetostat预处理的ADC组仍保持68%的抑瘤效率。

该研究突破性地证实了表观遗传调控剂与ADC的协同机制：tazemetostat通过抑制EZH2解除GD2基因抑制，使肿瘤细胞"暴露"更多靶标；而naxitamab-DM1则精准递送细胞毒药物DM1，通过激活caspase通路诱发线粒体途径凋亡。这种"表观遗传增敏+靶向杀伤"的双重策略，不仅克服了骨肉瘤靶标表达不足的固有缺陷，更在晚期治疗中展现出令人惊喜的持续效应，为临床转化提供了重要理论依据。研究团队特别指出，该方案中ADC与抑制剂可同步给药的特点，极大简化了临床给药方案，目前正在开展机制深化研究以优化给药时序。