靶向NRF2/ME1抗氧化通路：NPM1突变急性髓系白血病治疗新策略

本研究针对NPM1突变急性髓系白血病（AML）中氧化应激调控的空白，揭示了NRF2通过FTO介导的m6A修饰上调ME1表达维持氧化还原平衡的分子机制。研究人员发现NRF2抑制剂ML385与BCL-2抑制剂venetoclax联用可协同诱导白血病细胞死亡，为NPM1突变AML提供了创新性联合治疗方案。该成果发表于《Cancer》，为靶向抗氧化通路治疗AML提供了理论依据。

　　

急性髓系白血病（AML）是一种恶性血液肿瘤，其中NPM1基因突变约占正常核型AML患者的50%。尽管靶向治疗取得进展，老年NPM1突变AML患者接受强化化疗后的长期生存率仅15-20%。更棘手的是，这类白血病细胞表现出独特的代谢特征——它们像走钢丝的杂技演员，在超高活性氧（ROS）水平与强大抗氧化防御系统之间维持危险平衡。这种"氧化应激成瘾"现象背后隐藏着什么秘密？能否成为治疗突破口？

重庆医科大学的研究团队在《Cancer》发表重要成果，首次系统阐明了NPM1突变AML中NRF2/ME1抗氧化通路的激活机制及治疗价值。研究人员采用RNA测序、染色质免疫沉淀（ChIP）、甲基化RNA免疫沉淀（MeRIP）等关键技术，结合临床样本和细胞系实验，发现：1）NPM1突变通过稳定m⁶A去甲基化酶FTO，降低NRF2 mRNA的m⁶A修饰水平，从而上调NRF2表达；2）NRF2直接激活ME1基因转录，促进NADPH生成维持氧化还原平衡；3）NRF2抑制剂ML385与venetoclax联用可产生协同抗白血病效应。

ROS代谢通路在NPM1突变白血病细胞中增强
RNA测序分析显示NPM1突变细胞中ROS代谢通路显著富集。流式细胞术证实NPM1突变导致细胞内和线粒体ROS水平升高，而突变体敲降可逆转这一现象。

NRF2异常高表达预示不良预后
公共数据库分析和临床样本验证表明，NRF2在NPM1突变AML中表达升高且核转位增加，与患者不良预后相关。机制研究发现FTO通过m⁶A依赖方式稳定NRF2 mRNA。

NRF2通过ME1维持氧化还原稳态
ME1被鉴定为NRF2关键下游靶点，ChIP实验证实NRF2直接结合ME1启动子区ARE元件。敲除NRF2或ME1均导致NADPH/NADP⁺比值下降、ROS累积和细胞凋亡。

靶向NRF2展现治疗潜力
ML385单用或与venetoclax联用可协同诱导细胞凋亡，在小鼠模型中显著降低白血病负荷并延长生存期。这种协同作用源于ML385破坏氧化还原平衡，使细胞对venetoclax诱导的凋亡更敏感。

这项研究不仅揭示了NPM1突变AML独特的氧化应激调控网络，更开创性地提出"双靶向"治疗策略：同时攻击BCL-2抗凋亡系统和NRF2抗氧化防御系统。特别值得注意的是，该团队发现ME1表达水平可作为预测NRF2靶向治疗响应的生物标志物，为临床精准治疗提供了新思路。研究成果为开发针对代谢脆弱性的个体化AML治疗方案奠定了理论基础，具有重要的转化医学价值。