综述：大麻二酚(CBD)作为肝癌潜在治疗药物的全面证据回顾

这篇综述系统分析了大麻二酚(CBD)在肝细胞癌(HCC)治疗中的多靶点作用机制，包括诱导细胞凋亡(apoptosis)、调控自噬(autophagy)、抑制转移(metastasis)及调节肿瘤微环境(TME)。通过16项临床前研究证实，CBD通过内源性大麻素系统(ECS)、PI3K/Akt/mTOR等通路增强索拉非尼(sorafenib)等化疗药物敏感性，但临床转化仍需解决生物利用度(bioavailability)和潜在肝毒性问题。

　　

背景

肝细胞癌(HCC)作为全球癌症相关死亡的主因之一，五年生存率因诊断延迟和耐药性始终低迷。近年研究发现，大麻素家族中的非精神活性成分大麻二酚(CBD)通过独特的多通路抗肿瘤机制，为HCC治疗提供了新思路。

作用机制

多靶点协同效应
CBD通过激活内源性大麻素系统(ECS)的CB1/CB2受体，触发caspase-3/GSDME依赖性细胞焦亡(pyroptosis)，同时抑制PI3K/Akt/mTOR通路阻断肿瘤能量代谢。值得注意的是，CBD还能通过PPARγ核受体调控线粒体膜电位，诱导Bax/Bcl-2失衡导致的凋亡。

化疗增敏作用
在BEL-7402细胞模型中，CBD使索拉非尼的IC₅₀降低3倍，其机制涉及ATF4/CHOP介导的内质网应激(ER stress)。最新研究显示，CBD联合卡博替尼(cabozantinib)可通过p53磷酸化增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

临床前证据

动物实验表明，5-50 mg/kg剂量的CBD能使异种移植瘤体积缩小62%，且通过下调MMP-2/9抑制肿瘤转移。有趣的是，CB1基因敲除小鼠显示NF-κB信号通路抑制，而CB2激活则促进CD8⁺T细胞浸润。

转化医学挑战

尽管前景广阔，CBD的肝首过效应导致口服生物利用度不足6%，且高剂量(>20 mg/kg)可能引起ALT升高。其CYP3A4代谢特性更易与抗凝药发生相互作用，这要求临床使用时必须进行治疗药物监测(TDM)。

未来方向

纳米脂质体载药系统可提高CBD肝靶向性，目前已有研究将CBD-PLGA纳米粒的肿瘤蓄积率提升至常规制剂的8倍。针对免疫微环境的调控机制，尤其是CBD对PD-1/PD-L1轴的潜在影响，将成为后续研究重点。

结论

作为天然来源的多靶点抗肿瘤剂，CBD在HCC治疗中展现出诱导程序性细胞死亡、逆转耐药和调节肿瘤免疫的三重优势。随着递送技术和联合用药方案的优化，CBD可能成为肝癌精准治疗的重要补充手段。