HIV感染进程中增强子甲基化改变的关键作用：欧洲A6与B亚型病毒的跨亚型表观遗传学研究

本研究针对欧洲流行的HIV-1 A6和B亚型，通过全基因组甲基化分析揭示了感染进程中增强子区域甲基化动态变化的核心作用。研究人员发现无论病毒亚型如何，感染初期甲基化改变主要富集于低活性基因组区域（如异染色质），而进展至AIDS阶段则显著转向增强子区域（EnhA1/EnhWk）。研究证实两种亚型均通过干扰素信号通路（type I interferon signaling）等关键免疫相关通路诱导宿主甲基化改变，同时首次发现STIM2基因增强子cg20701305位点的甲基化调控与感染进展密切相关。该成果发表于《Clinical Epigenetics》，为理解HIV表观遗传调控机制提供了新视角。

　　

人类免疫缺陷病毒（HIV）感染虽已从致命疾病转变为慢性病，但感染者仍面临慢性炎症、加速衰老等挑战。过去40年的研究虽发现HLA和CCR基因多态性与感染相关，但宿主遗传因素的解释力有限，促使科学家将目光转向表观遗传调控。既往研究报道了FOXP3、IL2等基因的甲基化改变，但不同研究结果存在矛盾，且缺乏病毒亚型特异性分析。在此背景下，波兰什切青波美拉尼亚医科大学团队对欧洲主要流行的HIV-1 A6（东欧主导）和B亚型（中西欧主导）展开跨亚型甲基组学研究。

研究采用Illumina MethylationEPIC芯片分析24例未接受抗逆转录病毒治疗（ART）感染者和24例健康对照的血液甲基组，通过LOLA（基因组位点富集分析）和GREAT（基因组区域注释工具）等功能分析手段，结合Roadmap Epigenomics 18-state染色质状态模型，系统解析了感染不同阶段的表观遗传特征。

HIV感染与进展伴随特定基因组区域的DNA甲基化改变
比较健康对照与感染初期（I期）和艾滋病期（IV期）患者发现：

1. 感染初期甲基化差异位点（DMPs）显著富集于转录弱活性区（TxWk）、异染色质（Het）和静息状态（Quies）
2. 进展至艾滋病期时，差异甲基化区域转向弱增强子（EnhWk）
   
   

HIV亚型A6与B感染均导致增强子低甲基化
比较I期与IV期患者发现：

1. 两种亚型共同影响578个CpG位点，其中STIM2基因体区cg20701305位点位于预测的活性增强子区域
2. 这些位点显著富集bZIP转录因子（如CEBP、NFIL3）结合基序
   
   

不同HIV亚型诱导特异性甲基化改变
亚型特异性分析发现：

1. A6亚型特有5965个DMPs，B亚型特有3699个DMPs
2. 30个持续差异位点涉及TAP2（抗原呈递相关）和TRIM2（抗病毒免疫）等基因

临床验证与意义
通过独立队列验证发现：

1. 19个进展相关CpG位点在ART治疗后甲基化水平恢复
2. STRING蛋白互作网络显示这些位点关联基因（如IFIH1）构成干扰素信号通路核心

该研究首次揭示HIV感染进展中增强子甲基化重编程的普适性规律：从感染初期的异染色质区域转向艾滋病期的增强子区域。发现STIM2增强子甲基化可能通过调控钙信号影响CD4⁺/CD8⁺T细胞抗病毒应答，而SKAP1基因持续高甲基化提示其可能参与早期感染。研究不仅证实ART可逆转部分表观遗传改变，还揭示了病毒亚型特异性效应，为开发靶向表观遗传的治疗策略奠定基础。未来需扩大样本验证亚型特异性标记的临床价值。