综述：替米沙坦在中枢神经系统疾病中的应用

这篇综述系统阐述了抗高血压药物替米沙坦（Telmisartan）在中枢神经系统（CNS）疾病中的治疗潜力，重点探讨其双重药理机制：作为血管紧张素II 1型受体（AT1R）拮抗剂和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂。通过调节小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、血管内皮细胞和神经元的功能，替米沙坦展现出抗神经炎症、抗氧化应激和神经保护作用，对卒中、创伤性脑损伤（TBI）、痴呆、帕金森病（PD）、脱髓鞘疾病和精神障碍等具有潜在治疗价值。

　　

替米沙坦在中枢神经系统疾病中的药理特性
替米沙坦是一种口服非肽类AT1R拮抗剂，其与AT1R的结合具有高亲和力和长半衰期（长达213分钟），在ARBs中穿透血脑屏障（BBB）的能力最强。除AT1R拮抗作用外，替米沙坦还能部分激活PPARγ，调节代谢和炎症反应，这一特性使其在神经保护中独具优势。

药理作用机制
AT1R拮抗作用
AT1R过度激活会通过NADPH氧化酶（NOX）产生活性氧（ROS），并激活NF-κB和NLRP3炎症小体通路，促进神经炎症。替米沙坦通过阻断AT1R，抑制上述通路，减少IL-1β、TNF-α等促炎因子释放，同时上调抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）。

PPARγ激动作用
PPARγ激活可促进小胶质细胞向抗炎表型（M2）极化，并通过PTEN/AKT/ERK通路抑制NF-κB活性。在少突胶质细胞中，PPARγ通过IL-4信号轴促进髓鞘再生，改善脱髓鞘疾病。

细胞特异性效应

• 小胶质细胞：替米沙坦通过CaMKKβ/AMPK/Nrf2通路促进M2极化，减少HMGB1释放。
• 星形胶质细胞：抑制A1型毒性星形胶质细胞转化，降低GFAP和iNOS表达。
• 少突胶质细胞：促进胆固醇代谢和髓鞘修复，缓解白质损伤。
• 脑血管内皮细胞：维持紧密连接蛋白（如Claudin-5）表达，保护BBB完整性。

疾病应用

• 卒中：在MCAO模型中，替米沙坦减少梗死体积，通过ATF3/CH25H轴抑制神经炎症。
• 阿尔茨海默病（AD）：降低Aβ沉积和tau蛋白磷酸化，上调BDNF/TrkB信号。
• 帕金森病（PD）：保护多巴胺能神经元，抑制α-突触核蛋白（α-syn）聚集，改善线粒体功能。
• 脱髓鞘疾病：通过PPARγ/NF-κB/Nrf2通路减轻杯状酮诱导的髓鞘损伤。
• 精神障碍：调节HPA轴活性，降低皮质醇水平，改善应激诱导的认知缺陷。

临床前景
替米沙坦在ONTARGET等临床试验中显示对高血压合并代谢异常患者的神经保护趋势。其安全性高，不良反应率与安慰剂相当（41.4% vs 43.9%），但需注意低血压和高钾血症风险。未来需进一步探索其在非高血压患者中的适用剂量及联合治疗方案。