综述：p53在结直肠癌中的作用：从主要调控因子到重要治疗靶点

这篇综述系统阐述了肿瘤抑制蛋白p53（TP53）在结直肠癌（CRC）中的双重作用机制：野生型p53（wt-p53）的失活与突变型p53（mut-p53）的获得性功能（GOF）共同驱动肿瘤进展。文章重点解析了p53突变（如R273H/R175H）通过表观遗传调控、肿瘤微环境（TME）重塑和癌症干细胞（CSCs）特性促进CRC发展的机制，并综述了靶向p53的治疗策略（如MDM2抑制剂、PROTACs降解剂和免疫疗法）。

　　

引言

结直肠癌（CRC）作为全球第三大高发恶性肿瘤，其发病机制与TP53基因突变密切相关。p53作为"基因组守护者"，在DNA损伤修复、细胞周期阻滞和凋亡中发挥核心作用。然而，约74%的CRC病例存在TP53突变，导致其肿瘤抑制功能丧失并获得促癌活性。

结直肠癌的分子特征

CRC可分为散发性（70-75%）和遗传性（3-5%）两类，主要经由染色体不稳定性（CIN）和微卫星不稳定性（MSI）通路发展。Wnt/β-catenin、EGFR和p53信号通路的异常是CRC进展的关键驱动因素。值得注意的是，TP53突变在远端结肠癌中的发生率（45%）显著高于近端（34%）。

p53的结构与功能

p53蛋白包含七个功能域：

• N端转录激活域（TAD1/2）
• DNA结合域（DBD，含80%致癌突变热点）
• C端调控域（CTD）
  在应激状态下，p53通过激活p21引发G₁/S期阻滞，通过PUMA/BAX诱导凋亡，并通过抑制HIF-α调控血管生成。

突变p53的致癌机制

表观遗传重编程
R273H突变通过lncRNA273-34增强干细胞特性，而R175H突变通过抑制miR-223导致化疗耐药。

肿瘤微环境调控
突变p53（如R273H）通过分泌miR-1246外泌体将巨噬细胞极化为促瘤M2型，并持续激活NF-κB通路促进炎症相关CRC。

干细胞特性增强
R273H和R248W突变通过激活CD44/Lgr5/ALDH1A1信号轴，赋予癌细胞5-FU耐药性。

靶向治疗策略

wt-p53激活剂

• MDM2抑制剂（如APG-115）阻断p53降解
• 天然化合物Hinoki-flavone通过G₂/M期阻滞激活p53

mut-p53靶向疗法

• PROTAC技术降解突变蛋白（如MDM2靶向降解剂A1874）
• 小分子MANIO恢复p53野生构象
• HSP90抑制剂17AAG选择性降解突变体

免疫治疗突破

• p53疫苗诱导CD4⁺T细胞应答
• TCR模拟抗体P1C1^TM特异性识别p53突变肽-MHC复合物
• PD-1抑制剂与MDM2抑制剂联用显著增强抗肿瘤免疫

临床转化挑战

目前PC14586（靶向Y220C突变）和NT-175（靶向R175H突变）等药物已进入临床试验，但p53突变的高度异质性仍是精准治疗的主要障碍。联合靶向策略（如表观遗传药物+免疫检查点抑制剂）可能成为未来发展方向。