新型氨基甲基环素类抗生素奥马环素(Omadacycline)抗疟活性研究：体外活性与体内疗效评估

本研究针对疟疾防治中现有四环素类药物(如多西环素)存在的耐药性和副作用问题，评估了新型抗生素奥马环素(Omadacycline)对恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、食蟹猴疟原虫(P. cynomolgi)和伯氏疟原虫(P. berghei)的体外活性和体内疗效。结果表明，奥马环素对耐药疟原虫株具有更优的肝期抗裂殖体活性(IC50 0.55μM vs 多西环素1.5μM)，在小鼠模型中显著提高生存率(60% vs 多西环素0%)，为开发新型疟疾预防药物提供了候选分子。

　　

疟疾仍是全球最致命的传染病之一，2023年导致59.7万人死亡。尽管青蒿素联合疗法(ACT)显著降低了疾病负担，但柬埔寨首次发现的Kelch蛋白突变导致的青蒿素耐药已蔓延至东南亚，并在乌干达和卢旺达出现独立进化。现有预防药物多西环素存在光毒性、胃肠道副作用和耐药性问题，而8-氨基喹啉类药物对G6PD缺乏患者可能引发溶血性贫血。这些挑战凸显了开发新型抗疟药物的紧迫性。

Walter Reed陆军研究所的研究团队通过体外和体内实验评估了FDA已批准的氨基甲基环素类抗生素奥马环素的抗疟潜力。该药物具有口服剂型且光毒性风险较低，其通过结合原核样70S核糖体抑制疟原虫顶质体蛋白翻译的机制，可能克服常见四环素耐药机制。研究采用疟疾SYBR Green荧光(MSF)法检测4种P. falciparum克隆(D6/C235/W2/C2B)的敏感性，通过食蟹猴原代肝细胞模型评估肝期活性，并利用表达荧光素酶的P. berghei ANKA株建立小鼠预防模型，通过活体成像(IVIS)和流式细胞术监测疗效。

In vitro activity of omadacycline against blood stage P. falciparum and liver stage P. cynomolgi schizonts
结果显示，奥马环素对敏感株(D6/W2)和耐药株(C2B/C235)的IC₅₀分别为0.14-0.30μM，优于多西环素在耐药株上的活性(0.35-0.41μM)。在肝期实验中，奥马环素抗裂殖体活性(IC₅₀ 0.55μM)是多西环素(1.5μM)的2.7倍，但对休眠体(hypnozoite)无效。

In vivo efficacy of omadacycline as causal prophylaxis against P. berghei
小鼠模型中，30 mg/kg奥马环素组48小时肝期信号抑制率达90%，72小时血液期信号降低至检测限以下，60%小鼠存活至30天无寄生虫血症，而多西环素组(120 mg/kg)全部死亡。阳性对照他非诺喹(Tafenoquine)实现100%治愈。

讨论与意义
该研究首次证实奥马环素具有双重作用机制：既通过延迟死亡效应抑制血液期，又显著阻断肝期发育。其克服耐药性的特点可能与结构修饰有关——C9-甘氨酰氨基取代可规避Tet(M)核糖体保护蛋白介导的耐药。相较于仅静脉给药的替加环素(Tigecycline)，奥马环素口服生物利用度(人类C_max达13μM)使其更适合旅行者预防。未来需在P. vivax模型和联合用药方案中进一步验证，但现有数据已支持其作为军事部署和疫区旅行者预防用药的转化潜力。论文发表于《Malaria Journal》凸显其在热带医学领域的重要性。