儿童非家族性高身材中细胞遗传学异常的主导作用：与家族性病例的比较研究

这篇研究通过比较分析55例非家族性高身材(nFTS)患儿与家族性高身材(FTS)队列，首次系统揭示了nFTS患者中11%存在明确遗传病因，其中67%为性染色体非整倍体(47,XXY/47,XXX/48,XXXX)。研究创新性证实细胞遗传学检测在nFTS诊断中的核心价值，同时发现FTS患者遗传异常检出率(32%)显著高于nFTS，为修订临床指南提供了重要循证依据。

　　

引言
高身材(TS)定义为身高超过同龄同性别平均值+2个标准差(SD)，长期以来其临床关注度远低于矮小症。现有指南主要针对伴明显畸形特征或显著超越靶身高(TH)的病例，导致大量潜在遗传病因被漏诊。本研究首次系统探讨非家族性高身材(nFTS)的遗传学基础，定义标准为患儿身高>+2SD且双亲身高均<+2SD。

材料与方法
研究在捷克布拉格Motol大学医院开展，纳入55例nFTS患儿进行多维度评估：

1. 临床评估：包含详细内分泌检查、骨龄测定(Tanner-Whitehouse法)及专业人类学家主导的畸形特征评分系统
2. 遗传检测：采用阶梯式策略——核型分析→SHOX基因剂量检测(MLPA)→786个生长相关基因的靶向测序→身高>+3SD者进行全外显子测序(ES)
3. 数据对比：与前期研究的34例FTS队列(定义：患儿及至少一位父母身高>+2SD)进行表型-基因型关联分析

结果
nFTS队列中位身高+2.8SD(2.4-3.2SD)，中位父母靶身高+0.7SD。关键发现包括：

1. 遗传诊断率11%(6/55)，其中：
   • 4例性染色体非整倍体(47,XXY×2,47,XXX,48,XXXX)
   • 1例SHOX基因重复的复杂重排
   • 1例TGFBR2致病突变导致的Loeys-Dietz综合征
2. 临床特征：78%患儿存在畸形特征(60%为轻度)，3例有肿瘤病史，5例伴心血管异常
3. 对比分析：FTS队列遗传检出率显著更高(32%，p<0.05)，且更多检出NSD1/GPC3等癌症易感基因变异

讨论
性染色体非整倍体构成nFTS主要遗传病因，印证核型分析的必要性。值得注意的是：

1. 临床评估局限性：78%患儿存在畸形特征，但仅11%对应明确遗传诊断，提示现有畸形评分系统需优化
2. "热点VUS"现象：在COL2A1/COL1A1等基因发现多个可能致病的意义未明变异(VUS)，需后续功能验证
3. 指南适用性差异：现行nFTS诊疗流程基本合理，但FTS评估标准需修订——因其常符合靶身高预测而漏诊

结论
该研究确立细胞遗传学异常在nFTS中的主导地位，揭示FTS与nFTS的遗传架构差异。临床建议：

1. nFTS应常规核型检测
2. FTS需更积极遗传评估
3. 对携带VUS者建立长期随访机制
   研究成果为精准诊疗体系的建立提供重要理论基础。