新型碘代喹唑啉衍生物的合成及其抗癌、抗菌与分子对接分析研究

本研究针对全球癌症治疗和抗生素耐药性两大健康挑战，设计合成五种新型2,4-二取代-6-碘喹唑啉衍生物（3a-e）。通过MTT法证实化合物3c对四种癌细胞系（IC50 4.0-8.0μM）和CAXII（碳酸酐酶XII，IC50 3.69μM）具有显著抑制活性，同时展现广谱抗菌特性（尤其对革兰阳性菌）。分子对接揭示其通过靶向hTS（人胸苷酸合成酶）、hTK（人胸苷激酶）及细菌DHFR（二氢叶酸还原酶）发挥多重作用机制，为开发双功能抗癌/抗菌先导化合物提供新思路。

　　

癌症和抗生素耐药性是当代医学面临的两大"沉默杀手"。据统计，到2050年抗生素耐药性可能导致每年1000万人死亡，而癌症已超越心血管疾病成为发达国家第二大死因。面对传统化疗药物毒性高、细菌耐药性加剧的困境，科学家将目光投向兼具多重作用机制的杂环化合物。喹唑啉骨架因其可抑制hTS、DNA修复等通路而备受关注，而磺胺类则通过阻断CA（碳酸酐酶）和DHFR展现"老药新用"潜力。埃及开罗大学等机构的研究团队创新性地将碘原子引入喹唑啉核心，设计出能同时靶向肿瘤和病原体的"双刃剑"分子，相关成果发表于《AMB Express》。

研究采用磷酰氯介导的环化反应合成关键中间体6-碘-4-氯喹唑啉（2a-d），再与磺胺类药物缩合获得目标化合物（3a-e）。通过MTT法评估其对HeLa（宫颈癌）、MDA-MB231（三阴性乳腺癌）等细胞系的抗增殖活性，采用微孔板法检测CAXII抑制率（以乙酰唑胺为对照）。抗菌实验参照CLSI标准，通过琼脂扩散法和肉汤稀释法测定MIC（最小抑菌浓度）。借助MolModa软件进行分子对接，靶点包括CAXII（PDB 7PUW）、hTS（1HVY）及细菌DHFR（1DDR/3FRD）。

化学合成与表征
通过红外光谱（SO₂特征峰1375/1188 cm^-1）和核磁共振（NH质子信号11.0-12.0 ppm）确认产物结构，LC-MS验证纯度>95%。其中化合物3c在苯环2位引入4-甲氧基苯基，4位连接噻唑磺胺，展现最优理化性质（LogP 5.90，TPSA 96.87 ?²）。

抗癌活性
化合物3c对四种癌细胞的IC₅₀值（4.0-8.0μM）接近阳性对照阿霉素（2.3-3.25μM），Western blot证实其下调CAXII表达。构效关系显示：2位4-甲氧基苯基（3b）比未取代苯基（3a）活性提高2倍，但3,4-二甲氧基取代（3e）导致活性丧失，提示空间位阻影响靶标结合。

抗菌谱分析
所有化合物对金黄色葡萄球菌（SA）的抑菌圈达22 mm（3c），MIC低至1μg/mL，显著优于环丙沙星。但对铜绿假单胞菌（PA）效果较弱（MIC 16-32μg/mL），可能与革兰阴性菌外膜通透性屏障有关。

分子对接机制
3c与CAXII的Lys168/His66形成氢键（结合能-8.33 kcal/mol），优于乙酰唑胺（-5.98 kcal/mol）。其与hTS的Phe225发生π-π堆积（-9.96 kcal/mol），并占据细菌DHFR的Phe31/Thr46疏水口袋（-10.52 kcal/mol），完美解释其双重活性。

这项研究突破性地证明：碘代喹唑啉-磺胺杂合分子能通过多靶点协同发挥抗癌/抗菌作用。特别值得注意的是，化合物3c的CAXII抑制活性（3.69μM）与抗癌效果呈正相关，为开发基于肿瘤微环境酸化的靶向疗法提供新策略。ADMET预测显示该化合物具有良好BBB穿透性（中枢安全性高），但溶解度需通过制剂技术优化。研究人员建议优先推进3c的临床前评估，其独特的"一石二鸟"作用机制有望为癌症合并感染患者提供创新治疗方案。